版慢性乙型肝炎防治指南解讀

1、最新版慢性乙型肝炎防治指南解讀(治療部分),,,乙肝五項(xiàng)的意義,1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽性表示已感染乙肝病毒的標(biāo)志。2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽性表明既往感染過乙肝病毒，但已經(jīng)排除病毒，或者接種過乙肝疫苗，產(chǎn)生了保護(hù)性抗體。3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期標(biāo)志，表示肝細(xì)胞有進(jìn)行性損害和高度傳染性。4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽性預(yù)示患者的傳染性已顯著或相對降低。病毒復(fù)制程度已降低或明顯緩解。5.

2、乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽性表示曾經(jīng)感染過HBV，這是一個(gè)永遠(yuǎn)的標(biāo)志，即只要曾經(jīng)感染過乙肝病毒就會存在。,乙肝五項(xiàng)不同組合意義,丁某某的階段,,,免疫清除期,非活動(dòng)或低復(fù)制期,再活動(dòng)期,,不治療但應(yīng)監(jiān)測,免疫耐受,,需治療,,不治療但應(yīng)監(jiān)測,,需治療,HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +++ALT –肝活檢 -,乙肝自然史,HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HB

3、V DNA ++ ALT/AST +++ 肝活檢 +++,HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT ++ 肝活檢 ++,非活動(dòng)狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -,6,慢乙肝防治指南不斷更新,6,,,,,,,,,2001,2005,2007,2004,,,,,2006,,,2008,2003,APASL7,

4、,AASLD10,美國消化協(xié)會治療規(guī)范11,APASL12,美國消化協(xié)會治療規(guī)范9,美國消化協(xié)會治療規(guī)范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,,,2000,APASL1,,,2009,EASL13,AASLD 14,,,2010,中國指南8,中國指南15,,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS

5、& McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106.

6、 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472–489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348～357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

7、;4:936–962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 13. EAS

8、L. J Hepatol 2009;50:227–242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16,6,最大限度地長期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活

9、質(zhì)量和延長存活時(shí)間首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),抗病毒治療的一般適應(yīng)證,(1) HBV DNA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×

10、ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4， 或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥ S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,慢性肝炎炎癥活動(dòng)度(G)分級標(biāo)準(zhǔn),慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn),HBV DNA +

11、 + +ALT >ULN - -年齡 >40 >40 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有

12、抗病毒 肝活檢 肝活檢,抗病毒治療的其他適應(yīng)證,,,,,,,對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療,代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者:HBV DNA ≥104拷貝/mLHBeAg陰性者:HBV DNA ≥103拷貝/mL,ALT正?；蛏咝枰^長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如有必要，

13、宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,慢性乙肝的治

14、療策略,（聚乙二醇）干擾素-??,核苷(酸)類似物?,雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用,單一機(jī)制有效的抗病毒作用,指南推薦這兩種方法均為一線治療策略,15,慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世,15,,,,1992,IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療1,,,1998,LAM2,,,,2002,2005,,2007,,,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,,,,2004,,2006,,,,,,4006研

15、究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4,REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8,*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 200

16、8. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8.

17、 Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,15,治療乙型肝炎藥物,聚乙二醇干擾素-? 2b,1991 1998-12 2002-

18、9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,,,,,,,替比夫定,恩替卡韋,聚乙二醇干擾素-? 2a,阿德福韋酯,拉米夫定,IFN-?,,USFDASFDA,替諾福韋

19、,,目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。,? 干擾素--HBeAg陽性慢乙肝,普通IFN-? 3~5 MU，每周3次

20、或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長 (II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-? 2a 180 ?g聚乙二醇IFN-? 2b 1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。,IFN抗病毒療效的預(yù)測因素,(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA<

21、; 2?108 拷貝／ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好；(8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治療12周或24周時(shí)，血清HBV DNA不能檢出。 (11) 在PegIFN? 2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或 HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價(jià)值。,HBV分型

22、,目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和C.IFN治療HBV應(yīng)答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C,干擾素治療的禁忌證,拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定,核苷（酸）類似物,拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時(shí)間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 較大劑量時(shí)有一定腎毒性，為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期

23、監(jiān)測恩替卡韋(entecavir) 博路定 - 對初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0,核苷(酸)類似物治療,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,,開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。,注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,,定期檢測HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。

24、對合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,,拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類

25、但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,,因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療,AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 2009,耐藥挽救治療的建議,31,,口服抗病毒藥物的療程,,31,長