2018年慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展

1、HBV感染的流行情況,?全世界HBV 感染者: 3.5億 ?中國(guó)HBV感染者: 1.2億 ? 慢性乙型肝炎: 3 000 萬(wàn) ? 20%可發(fā)展為肝硬化 ? 1%－5%可發(fā)展為肝癌,慢性乙型肝炎的特點(diǎn),慢性乙型肝炎,HBV持續(xù)復(fù)制,肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展,,,,慢性乙型肝炎的抗HBV治療,一.干擾素α,二.核苷類似物,三.免疫調(diào)節(jié)劑 (一) 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽、胸腺素α1 、

2、左旋咪唑、中藥等。 (二) HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,干擾素α對(duì)慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展,干擾素α的療效,,干擾素α對(duì)慢性乙型肝炎治療結(jié)束(即時(shí))應(yīng)答率為40%－60%,持久應(yīng)答率為20%－40%,干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降,Hepatology, 1997,26:1621-1625,,,,,,,,,,,,,,,,,10.3,9.3

3、,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景資料42例慢性乙肝患者6MU, tiw ×24月隨訪12月以上,*治療組治療前后對(duì)比P=0.01,干擾素 對(duì)照組治對(duì)照組療組 對(duì)照組 對(duì)照組對(duì)照組 對(duì)照組,干擾素治療慢性乙型肝炎,根據(jù)5項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪（5-10年）研究結(jié)果： 干擾素治療完全應(yīng)答者的長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答率：

4、 80%-90%, HBsAg陰轉(zhuǎn)率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉(zhuǎn) Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 19

5、93;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257,Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepat

6、ology 1997;26:1621,,干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低,HCC累積發(fā)病率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,25,0 2 4 6 8 10 12

7、 (年份),對(duì)照組,P=0.013,治療組,隨訪時(shí)間（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,,干擾素治療患者的生存率更高,累積生存率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 2

8、 4 6 8 10 12 (年份),50,75,100,治

9、療組,P=0.018,對(duì)照組,隨訪時(shí)間（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,,干擾素治療慢性乙肝小結(jié),持久完全應(yīng)答率： 20-40% 幾點(diǎn)共識(shí)： ● 適應(yīng)證：ALT升高(>3-5?ULN)、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性的慢性乙型肝炎 ● 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化 ● 不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 ● 劑量和療程：5

10、MU tiw , 療程：6個(gè)月 ● 完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效 ● 干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生 ● 不良反應(yīng)較多、較大,,PEG干擾素α的特點(diǎn)和對(duì)慢性乙型肝炎治療的臨床研究,,,,,PEG干擾素的特性,水溶性，易迅速吸收無(wú)毒性分子量大，從腎臟排泄慢，半衰期明顯延長(zhǎng)達(dá) 40 h(一般干擾素為3-4 h)隨PEG逐漸降解緩釋干擾素，使血清干擾素維持恒定的有效濃度達(dá)168 h，可每周注射1次降

11、低抗原性，減少干擾素抗體的產(chǎn)生,A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD)vs Interferon alfa-2ain Interferon-Naïve Patientswith Chronic Hepatitis B,Graham Cooksley, M.D.AASLD

12、 Annual MeetingDallas, November 2001,Study Design,,48 weeks,24 weekfollow-up,EOF,Study weeks,48,,,,,194 IFN-naiverandomised,90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw,180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw,270 µg PEG-IFN a-2a

13、 (40KD) qw,,24 weeks,,,,,,,EOT,0,6,12,18,24,4.5 MIU IFN ?-2a tiw,Demographics,PEG-IFN ?-2a 270 µgn = 48,PEG-IFN ?-2a 180 µgn = 46,PEG-IFN ? -2a 90 µgn = 49,IFN ?-2a 4.5 MIUn = 51,Male38 (75%)34 (69%

14、) 35 (76%)36 (75%)Oriental48 (93%)48 (98%)46 (100%)47 (98%)Mean age (y) 31 31 32 30Weight (kg) 67 64 63 65Cirrhotic (%) 8% 8% 9% 10%Baseline ALT 3.

15、2 4.2 3.5 3.4(x ULN),,,On-Treatment Quantitative HBeAg,4.5 MIU IFN ?-2a90 μg PEG-IFN ?-2a (40KD)180 μg PEG-IFN ?-2a (40KD)270 μg PEG-IFN ?-2a (40KD),,,,,Study Weeks,Median HBeAg reduction,,,,,,,,,,,,,0,2

16、00,400,600,800,1000,1200,1400,1,2,4,8,12,16,24,,,Baseline,,,,,,20,,Mean Log10 Reduction in HBV DNA,Log10 HBV DNA (copies/ml),Study weeks,Baseline,,,,,,,,,,,5,6,7,8,9,10,1,2,4,8,12,16,20,,,,,,,,24,HBeAg Loss at End of Fol

17、low-up,Patients with HBeAg lossTreatment Group N % 4.5 MIU IFN ?-2a 13 / 51 25% 90 µg PEG-IFN ?-2a (40KD) 18 / 49 37%180 µg PEG-IFN ?-2a (40KD

18、) 16 / 46 35%270 µg PEG-IFN ?-2a (40KD) 14 / 48 29%,,HBeAg Seroconversionat End of Follow-up,Patients with HBeAg seroconversionTreatment Group N % 4.5 MI

19、U IFN ?-2a 13 / 51 25% 90 µg PEG-IFN ?-2a (40KD) 18 / 49 37%180 µg PEG-IFN ?-2a (40KD) 15 / 46 33%270 µg PEG-IFN ?-2a (40KD) 13 / 48 27%,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,Patients

20、 with response(%),End-of-Follow-up Combined Response*,*HBeAg loss, HBV DNA < 500,000 copies/ml, ALT normalization,4.5 MIUIFN ?-2a,90 μg PEG-IFN?-2a (40KD),180 μg PEG-IFN?-2a (40KD),270 μg PEG-IFN?-2a (40KD),12%,26

21、%,28%,19%,n = 51,n = 49,n = 46,n = 48,Withdrawals,2 (4%)11,1 (2%)01,1 (2%)01,1 (2%)01,Non-Safety Failure to return Other,1 (2%)10,1 (2%)10,1 (2%)01,2 (4%)20,Safety Adverse event Abnormal lab,2 (4%

22、),3 (6%),2 (4%),3 (6%),Total,Reason for withdrawal,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PEG-IFN ?-2a 270 µgn = 48,PEG-IFN ?-2a 180 µgn = 46,PEG-IFN ?-2a 90 µgn = 49,IFN ?-2a 4.5 MIUn = 51,,,Dose Modifications,Reason for

23、dose modification,14 (29%),15 (33%),16 (33%),10 (20%),N (%) requiring modification,11411323,21110014,2115605,252215,Adverse eventLab abnormalityNeutrophilsALTPlateletsOther,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P

24、EG-IFN ?-2a 270 µgn = 48,PEG-IFN ?-2a 180 µgn = 46,PEG-IFN ?-2a 90 µgn = 49,IFN ?-2a 4.5 MIUn = 51,,,Absolute Neutrophil CountBefore, During, and After Therapy,Mean neutrophils,Weeks,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,Platelet CountBefore, During, and After Therapy,Weeks,Mean platelets,評(píng)議,PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗HBV療效略優(yōu)于IFN alfa-2a，但尚無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 PEG-IFN alfa-2a (40KD)對(duì)中性粒細(xì)胞減少作

26、用較IFN alfa-2a明顯PEG-IFN alfa-2a (40KD)對(duì)慢性乙型肝炎的療效和安全性，尚須進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。,拉米夫定5年治療的結(jié)果,40%,47%,50%,27%,16-18%,Lai SchiffDienstag Schalm,Liaw,Chang,Leung,Guan,HBeAg seroconversion over 5 years of treatment in patients with elevat

27、ed ALTSeroconversion = HBeAg-ve and HBeAb+ve,,,Guan, APDW 2001,拉米夫定治療慢性乙型肝炎的幾個(gè)重要問(wèn)題 1.拉米夫定的療程應(yīng)該多長(zhǎng)？如何減少?gòu)?fù)發(fā)，提高療效？2.YMDD變異的觀察和處理？ 3.拉米夫定停藥后的觀察和處理？,療程,總療程至少1年。治療前HBeAg陽(yáng)性的患者，治療1年后達(dá)到完全應(yīng)答建議繼續(xù)用藥6個(gè)月期間每3個(gè)月1次

28、復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg和 抗-Hbe仍完全應(yīng)答可停藥觀察。,YMDD變異的觀察,拉米夫定治療過(guò)程中出現(xiàn)ALT升高須除外以下病因：有無(wú)合并其他病毒感染有無(wú)酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝有無(wú)同時(shí)使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物患者有無(wú)非正規(guī)用藥是否是疾病本身的波動(dòng)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換●在除外以上病因后，療程6個(gè)月以上出現(xiàn)ALT升高者,應(yīng)考慮出現(xiàn)YMDD變異株，并進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)和YMDD變異株檢測(cè),A

29、LT?5XULN，HBV DNA低于治療前水平可繼續(xù)使用拉米夫定，加強(qiáng)保肝治療,仍可獲得療效ALT和HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，可停用拉米夫定改用或加用其他抗病毒治療ALT≥5XULN，或合并總膽紅素等生化指標(biāo)明顯異常，有肝臟失代償跡象*，不能輕易停藥 * 肝臟失代償：血清總膽紅素?5mg/dL (85.5umol/L)；血清白蛋白?35g/L；凝血酶原活動(dòng)度?60%(或較正常對(duì)照延長(zhǎng)4秒)；出現(xiàn)明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn)

30、，如明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性腹膜炎、黃疸(進(jìn)行性加深)、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。,YMDD變異的處理,阿地福韋(Adefovir),腺嘌呤核苷類似物阿地福韋雙酯(adefovir dipivoxil)為阿地福韋前體藥及口服劑口服吸收后，不需磷酸化，轉(zhuǎn)化為阿地福韋，能抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并能摻入病毒DNA鏈，終止DNA鏈合成，阻止病毒復(fù)制體外能抑制HBV、HIV、H

31、SV、CMV的作用,治療慢性乙型肝炎的療效,國(guó)外一組多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 阿地福韋30mg每日1次，療程12周，治療53例慢性乙型肝炎病人，血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率67％、27％HBeAg陰轉(zhuǎn)，20％出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換推薦治療劑量為10mg/d,劑量≥30mg/d可出現(xiàn)腎毒性阿地福韋與拉米夫定聯(lián)用，能增加抗HBV的療效。阿地福韋對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的慢性乙 肝病人治療有效。,對(duì)拉米夫定耐藥株HBV多聚酶的抑制,,阿地

32、弗韋,,,拉米夫定,,,酶,,抑制常數(shù),,K,i,(µM),,,升高倍數(shù),,,K,i,(µM),,,,野生型,,0.10,,1,,0.25,,1,,M552I,,0.13,,1.3,,2.0,,8.0,,M552V,,0.22,,2.2,,4.9,,19.6,,L528M,,0.23,,2.3,,0.64,,2.6,,L528M/M5,52I,0.18,,1.8,,3.8,,15.2,,L528M/M552V,0.0

33、79,,0.79,,6.3,,25.2,,,,,,耐藥指Ki成 5倍以上升高,,,,,,抑制常數(shù),升高倍數(shù),Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40),,,,Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708,Addition of ade

34、fovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40),,,,* p<0.001,Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708,序貫療法,國(guó)外已有報(bào)道14例單用IFN ?無(wú)效的慢性乙型肝炎其中HBV DNA全部陽(yáng)性(bDNA>100pg/ml),11例HBeAg

35、陽(yáng)性，均經(jīng)肝組織學(xué)證實(shí)。治療方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，與IFN ?-2b 5MU tiw,聯(lián)用4W，單用IFN ?-2b 5MU tiw, 24W,治療結(jié)束后隨訪24周結(jié)果： 治療48W(%) 停藥后隨訪24W(%) ALT復(fù)常 6/14(42.9) 8/14(57.1) HBVDNA陰轉(zhuǎn) 9/14(64.3) 8/14(57.

36、1) HBeAg血清轉(zhuǎn)換 5/11(45.5) 5/11(45.5) HBsAg血清轉(zhuǎn)換 3/14(27.3) 3/14(27.3) 無(wú)一例病人發(fā)生YMDD變異和breakthrough。評(píng)論：減少和防止拉米夫定長(zhǎng)期治療引起病毒變異，可能提高抗HBV的療效。但本文病例數(shù)較少，缺乏對(duì)照。但延長(zhǎng)序貫療程或可增加療效。值得進(jìn)一步研究。,慢性乙型肝炎抗毒治療存在的問(wèn)題,1.療效不滿意 ⑴ 抑制H

37、BV復(fù)制，很難消除HBV ⑵ 免疫耐受 ⑶ HBVcccDNA很難清除 ⑷ 病毒變異，對(duì)抗病毒藥耐藥 ⑸ HBV DNA與宿主細(xì)胞整合 2.不良反應(yīng)3.治療費(fèi)用較高,研制新的有效、低毒的抗HBV藥及治療方法：PEG-干擾素，新的核苷類似物，治療性疫苗(多肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、DNA疫苗)、反義核酸等聯(lián)合治療(Combination treatment)： - 抗病毒藥+抗病毒藥聯(lián)合治療 - 抗病毒藥+免疫