慢性乙型肝炎的診治進展中醫(yī)藥大學資料

1、慢性乙型肝炎的診治進展,南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院吳 超,Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髦饕ㄟ^口或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見甲型肝炎和戊型肝炎主要表現(xiàn)為急

2、性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細胞癌,,,,Viral Hepatitis - Historical Perspective,,,,,,,,,,,,,,,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F, G,? other,,E,NANB,,B,,D,,C,,,,病原學：HBV一

3、般情況,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科動物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）易感動物：黑猩猩對外界抵抗力很強,病原學：HBV結(jié)構(gòu),HBV顆粒形式 小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成 柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~1 000nm，由小球形顆粒組成 大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表

4、面抗原（HBsAg）, 厚7nm核心：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,圖 HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,,中表面抗原,核殼體,DNA多聚酶,被膜,基因組DNA,小表面抗原,RNA引物,,,,,,,,大表面抗原,,HBV模式圖,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖

5、 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,圖 HBV HBsAg結(jié)構(gòu)圖,病原學：HBV DNA及其編碼抗原,約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個開放讀碼區(qū)（S、C、P、X 區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg →反式激活病毒和細胞轉(zhuǎn)錄傳染性標志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項已趨于否定）,H

6、BV標志物的俗稱,“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二陽”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量與HBsAg定量,,,半定量： - 樣本吸光度與臨界值比值（S/CO） - 臨界值指

7、數(shù)（COI）定量： - HBsAg/抗- HBs：分別用IU和mIU - HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg參考物質(zhì)制定標準曲線， 稱PEIUHBsAg亞型 - ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml]) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml

8、]),HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北歐、西歐、美國B型 東南亞C型 遠東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型 美國、法國H型 墨西哥、南美我國 北方以C型為主，南方以B型為主,病原學：HBV DNA復制過程,正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）以此

9、為模板在宿主肝細胞酶的作用下轉(zhuǎn)錄成復制中間體（前基因組RNA）以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉(zhuǎn)錄成第一股子代DNA前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA雙股DNA部分環(huán)化,圖 HBV在肝細胞中的復制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原學：HBV基因組的變異,mRN

10、A中間體進行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對酶HBV DNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽性CHB,預防乙肝疫苗剛剛獲得批準（FDA 1981-11-17）認知與監(jiān)測HBV感染與HCC密切相關(guān)首次發(fā)現(xiàn)HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄過程HBeAg可作為感染標記應(yīng)用分子雜交定量技術(shù)檢測HBV DNA

11、治療與管理缺乏有效的治療方法,30年前：乙肝研究大事記,1981年美國FDA批準首個HBV疫苗,名為Heptavax-B該疫苗從1968年開始研發(fā)，研發(fā)共經(jīng)歷13年，被認為可以有效的預防HBV,Schmeck HM Jr. New York Times. November 17, 1981.,THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of th

12、e first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development. It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B viru

13、s, a major cause of liver disease throughout the word.,預防,1981年HBsAg攜帶者發(fā)生HCC風險顯著增高,Beasley RP, et al. Lancet. 1981;2:1129-1133.,1975-1978年，對22,707名臺灣男性政府職員的前瞻性人群調(diào)查，其中3454例(15.2%)為HBsAg攜帶者至1980.12.31隨訪結(jié)束時，41例因HCC死亡，40例為

14、HBsAg攜帶者HBsAg攜帶者罹患HCC死亡的風險明顯高于HBsAg陰性人群，相對風險為223,死亡原因及入組時不同HBsAg情況,RR=223,認知與監(jiān)測,,1982年首次發(fā)現(xiàn)HBV DNA復制的逆轉(zhuǎn)錄過程,含DNA多聚酶及共價鍵蛋白的細胞外病毒顆粒,進入細胞、DNA形成,轉(zhuǎn)錄的DNA模板,轉(zhuǎn)錄,全長+RNA鏈“前基因組”,裝配,含前基因組及DNA多聚酶的未成熟核殼體,含全長負鏈的過渡期核殼體,逆轉(zhuǎn)錄負鏈DNA，前基因組降

15、解,含有裝配信號的核殼體,延長鏈合成、裝配信號,細胞外病毒顆粒,獲得包膜、釋放,Summers J, Mason WS. Cell. 1982;29:403-415.,認知與監(jiān)測,,1987年應(yīng)用分子雜交定量技術(shù)檢測HBV DNA,1987年Urdea等采用一種人工合成的、結(jié)構(gòu)如同樹枝的DNA信號放大探針，分支鏈DNA（branched DNA）定量檢測乙型肝炎病毒基因組基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA

16、 1.0檢測系統(tǒng)的下限僅為 100,000 Eq/mL（相當于106 copies/mL左右）,1. Urdea MS, et al. Gene. 1987;61:253-264. 2. Hendricks DA, et al. Am J Clin Pathol. 1995;104:537-546.3. Tsongalis GJ. Am J Clin Pathol. 2006;126:448-453. 4. Gretch

17、 DR, et al. Ann Intern Med. 1995; 123: 321-329.,類似的分子雜交定量技術(shù)還包括雙抗體夾心法（Digene Hybrid Capture等），但當時此類技術(shù)的靈敏度很難低于1 pg/mL（5.5×105 copies/mL）,認知與監(jiān)測,1. Hoffnagle JH, et al. Annals of Internal Medicine. 1981;94:744-748. 2. Y

18、im HJ, Lok AS. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,慢性HBV感染的自然病程可以劃分為兩個階段,,25例慢乙肝患者，隨訪1-6年，基線時所有患者HBsAg及HBeAg陽性隨訪時間內(nèi)，13例患者出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，均伴有DNA多聚酶陰性，且所有癥狀消失及慢性肝炎的生化學檢測恢復正常，因此可以被認為是“健康”或無癥狀慢性HBsAg攜帶者,治療與管理,Seroconversion from He

19、patitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis,1981年HBeAg血清學轉(zhuǎn)換被認為是HBV復制得到抑制,1980s慢乙肝缺乏有效的治療方式,休息飲食肝移植？藥物？胸腺素-α1糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑,治療與管理,,,,預防——疫苗預防的長期成果？認知與監(jiān)測——HBV導致乙肝疾病進展的機制？——能監(jiān)測疾病進展/指導臨床管理的替代指標？——高靈敏

20、度，寬動態(tài)范圍的HBV DNA檢測技術(shù)？治療與管理——能延緩疾病進展的有效治療藥物？,30年前,30年前：遺留的待解決問題,30年以來：乙肝研究大事記,預防HBV疫苗長期獲益顯現(xiàn)認知與監(jiān)測對HBV與HCC相關(guān)性了解更多對疾病進展替代指標的新認識Fibroscan的誕生治療與管理延緩疾病進展的有效治療藥物相繼上市權(quán)威指南的不斷更新發(fā)展,2004年乙肝疫苗顯著降低HBsAg陽性率,臺灣HBV疫苗接種計劃——世

21、界范圍內(nèi)首個HBV疫苗接種計劃 1984年7月1日，臺灣正式實施HBV疫苗計劃，對母親為HBsAg陽性的新生兒進行 接種，隨后延伸至學齡前兒童、在校學生、青少年及成人。,乙肝疫苗的普及帶來長達20年的保護在疫苗計劃實施后出生的兒童，其HBsAg陽性率低于計劃實施前,接種疫苗的人群1989：無患者接種疫苗1989：5歲以下接種疫苗1994：10歲以下接種疫苗1999：15歲以下接種疫苗2004：20歲以下接種疫苗,Ni Y

22、H, et al. Gastroenterology. 2007;132:1287-1293.,預防,預防,2004年乙肝疫苗的普及降低HCC發(fā)生率,HCC發(fā)生率/每100000患者年,出生時間,Chang MH, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101:1348-1355.,乙肝疫苗的普及降低兒童及年輕成人的HCC發(fā)生率,HCC發(fā)生率,預防,預防,2000s 更深入了解HBV與HCC的關(guān)系,直接因素

23、HBV -DNA整合入肝細胞染色體整合進入或者在功能細胞基因附近HBx 蛋白HBx是一種轉(zhuǎn)錄激活因子通過Ras-Raf-MAPK通路激活與腫瘤抑制基因p53相互作用縮短的HBsAg基因產(chǎn)物是一種反式作用子,間接因素與慢性HBV感染相關(guān)的炎癥和再生經(jīng)由慢性HBV感染相關(guān)的肝硬化,Blum HE, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(Suppl 3):S413-S420.,認知與監(jiān)

24、測,2010sHCC多因素風險模型及評分,Yang HI, et al. Lancet Oncol. 2011;12(6):568-74.,臺灣研究，將REVEAL研究中的3584例患者作為發(fā)展隊列，納入1505例慢乙肝患者對性別、年齡、ALT水平、HBeAg情況及HBV DNA水平進行風險預測指標評分，以期在臨床中評估患者發(fā)生HCC的風險,認知與監(jiān)測,亞洲HBeAg陰性患者隨訪的建議路線圖(含HBsAg水平),研究顯示了HBs

25、Ag水平對定義最低風險患者的臨床價值，為臨床醫(yī)師提供可操作的信息,臺灣HBV DNA <2000 IU/mL的HBeAg陰性患者，平均隨訪13年 (n=1068),認知與監(jiān)測,在HBV DNA低水平(<2000 IU/mL)患者中HBsAg水平是一項重要的風險因素,Tseng TC, et al. Gastroenterology. 2012;142:1140-1149. Chan HL. Gastroenterolo

26、gy. 2012;142:1057-1060.,ERADICATE-B (2688名HBV感染者),單變量分析顯示風險升高5倍,,認知與監(jiān)測,重新劃分2165名HBeAg(-)患者的HCC風險等級,Tseng TC and Kao JH. J Infect Dis 2013 (in press),認知與監(jiān)測,REACH-B II風險評分及其對應(yīng)HCC風險,認知與監(jiān)測,1990s~2000s cccDNA消失才是徹底的清除病毒,1.

27、 Zoulim F et al. J of Hepatology 2008;48:S2-S19. 2. Ganem D, Prince AM. N Engl J Med 2004;350:1118-1129. 3. Fung SK, Lok AS. Antiviral Therapy 2004;9:1013–1026,監(jiān)測及管理,1990s~2000s 分子雜交定量 → PCR基因定量,監(jiān)測及管理,理想的臨床管理需要精確而敏感的檢測

28、方法以持續(xù)監(jiān)測抗病毒治療的應(yīng)答改進的雜交定量法使HBV DNA檢測下限達到103 copies/ml左右，而基于PCR的定量法進一步提高靈敏度；同時，設(shè)置內(nèi)參照的競爭PCR方法提高了系統(tǒng)的可靠性與穩(wěn)定性,,Vivekanandan P, et al. Expert Rev Mol Diagn. 2010;10(7):921-935.  2. Clementi M, et al. Archives of Virol

29、ogy. 1995;140:1523-1539.,2003年無創(chuàng)性肝纖維化檢測方法Fibroscan出現(xiàn),2003年，法國學者Sandrin等采用其中切變彈性探測儀Fibroscan對106例慢性丙型肝炎患者進行肝臟瞬時彈性測定結(jié)果顯示其硬度測量值與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性，這種測定被認為是一種無創(chuàng)、無痛苦、快速、客觀定量檢測肝纖維化的方法,Sandrin L, et al. Ultrasound Med Biol. 2003;29

30、:1705-1713.,Fibroscan檢測肝臟硬度測量值與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性,監(jiān)測及管理,5,22,17,14,9,100,10,1,F0,F1,F2,F3,F4,Patients distribution,Fibrosis stage,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,0.2,0,0.4,0.6,0.8,1,Sensitivity,1-Specificity,>=F1(

31、0.90)>=F2(0.88)>=F3(0.91)=F4(0.99),,1990s~2000s慢乙肝抗病毒治療藥物發(fā)展史,,,IFN,,,1998,LAM,,,2002,2005,,,2008,PegIFN,ADV,ETV,LdT,TDF,2006,1991,,,,,Lai M, Liaw YF. Clin Liver Dis. 2010;14:531-546.,治療與管理,1998年LAM治療慢乙肝1年臨床結(jié)果公

32、布,LAM可有效抑制HBV，標志著第一個有效治療慢乙肝的核苷類似物誕生,Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68.,治療與管理,,2000sLAM耐藥問題出現(xiàn),數(shù)據(jù)來自回顧性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治療6年，200例接受安慰劑治療1年治療過程中，發(fā)生LAM耐藥突變的患者比例逐年增加，且影響患者的預后,Lok AS, et al. Gastroenterol

33、ogy. 2003;125:1714-1722.,患者比例,治療與管理,2000s更強效、低耐藥的ETV/TDF上市帶來新希望,治療與管理,13~21%,LAM48-52周,ADV48周,ETV48周,LdT52周,TDF48周,71~72%,63~71%,36~40%,67~71%,88~90%,60%,88%,76%,93%,血清HBV DNA不可測的患者比例,非頭對頭比較,,Liaw YF, et al. Hepato

34、l Int. 2012;6(3):531-561.,疾病進展定義為：進展為失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、出血性食管靜脈曲張、肝病引起的死亡,下降55.6%,疾病進展發(fā)生率（％）,P = 0.001,拉米夫定7.8%,安慰劑17.7%,月,0,6,12,36,30,24,18,5,10,15,20,25,0,Liaw YF,et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-31.,治療與管理,2004年4006研

35、究：抗病毒治療可以延緩疾病進展,2010s核苷類藥物長期治療可以降低HCC風險,ETV組和非治療對照組HCC累積發(fā)生率比較,Hosaka T, et al. Hepatology. 2012. [Epub ahead of print],入組472例ETV0.5mg治療的慢乙肝患者，平均隨訪3.2年,回顧性分析1143例非治療組HBV患者作為對照組，平均隨訪9.5年，ETV長期治療可以顯著降低慢乙肝患者HCC發(fā)生風險,治療與管理,20

36、00s慢乙肝臨床實踐指南的發(fā)展,EASL 2012,治療與管理,2000s指南對于治療目標的更新變化,,,,APASL 2000,APASL2003,APASL 2005,,APASL 2008,,APASL 2012,治療與管理,2000s達到治療終點需要持續(xù)的病毒學應(yīng)答,滿意終點HBeAg(-)及HBeAg(+)持續(xù)抗HBe血清學轉(zhuǎn)換的患者，停藥后持續(xù)的病毒學及生化學應(yīng)答,現(xiàn)實終點未獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的HB

37、eAg(+)患者及HBeAg(-)患者，長期抗病毒治療后，持續(xù)維持病毒學應(yīng)答（HBV DNA不可測）,理想終點停藥后持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗體出現(xiàn),European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012;57(1):167-185.,治療與管理,HCC風險分層:定性分析HBV因素定量分析HBV因素,HCC風險干預:慢性乙型肝炎治療指南,,HC

38、C風險的改變:長期抑制HBV DNA (NAs)降低HBsAg水平 (IFN),改變臨床結(jié)局:預防HCC的發(fā)生,,HCC風險因素的評估與改變,Lin CL, Kao JH. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:10-17.,治療與管理,,,,,預防——是否能夠消滅乙肝？認知——能否更早預知HCC風險？治療——慢乙肝是否需要終生治療？新靶點藥物？監(jiān)測與管理——更好的監(jiān)測疾病進展/指導臨床管

39、理的指標？,30年后,30年后：本世紀遺留的待解決問題,結(jié)論,30年來——慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及帶來HBV感染率的下降抗病毒藥物的長期治療可以改善患者預后權(quán)威指南的發(fā)展確定了抗病毒的一線藥物檢測新技術(shù)帶來更便捷的治療管理未來——尚有很多未解決的問題待進一步研究,慢性乙型肝炎患者的免疫評估——問題與展望,主要內(nèi)容,一.背景,二.,三.CHB患者免疫評估指標,四.CHB患者免疫評估策略,CHB患者的免疫特點,我

40、國是乙肝高發(fā)區(qū), HBV的攜帶率在7.2%左右。90%的肝癌病人與HBV的感染有關(guān)。目前包括干擾素在內(nèi)的一些抗病毒治療方案，療效有限，或存在明顯的不足。提高現(xiàn)有治療手段的效果或探索新的治療方案（或聯(lián)合治療）尤為重要。,背景,HBV感染后的不同結(jié)局:some 有效控制感染 清除血液中的病毒 臨床表現(xiàn) 無癥狀肝病/急性肝炎some 不能有效清除病毒 慢性感染 大多數(shù) 無癥狀、無生命

41、威脅的肝病 10-30% 發(fā)展為肝硬化，有可能進展為肝癌HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低） 年齡和感染途徑會影響結(jié)果 新生兒感染（垂直傳播） 引起高比率的HBV,背景,,慢性感染（%）,有癥狀的感染（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染時的年齡,出生,1 ～ 6月,7～12月,1～ 4年,年齡較大的兒童以及成年人,0,20,40,60,80,100,10

42、0,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的結(jié)局：感染時年齡的影響,慢性感染,有癥狀的感染,Natural history of CHB,The ‘‘immune tolerant” phaseThe ‘‘immune reactive phase”The ‘‘inactive HBV carrier state”‘‘HBeAg-negative CHB”In the ‘‘HBsAg-negative phase”,dyna

43、mic process,EASL clinica practice guidelines: management of chronic hepatits B. Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242,CHB——dynamic process,EASL clinica practice guidelines: management of chronic hepatits B. Journal of

44、Hepatology 50 (2009) 227-242,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227–242,慢性乙型肝炎(CHB)治療的現(xiàn)狀,問題的提出,不同年齡感染HBV—結(jié)

45、局不同感染后的血清學(免疫）狀態(tài)不同治療后應(yīng)答不同應(yīng)答停藥后的復發(fā)率不同為什么？,Natural History of Chronic HBV Infection,,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,,,30 ～ 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,DecompensatedCirrhosis

46、（Death）,長期病毒復制與免疫清除的過程,Liver Transplatation,resection,提高宿主的特異性免疫水平----是清除病毒的關(guān)鍵,宿主對HBV各種抗原產(chǎn)生不同程度的特異性免疫無應(yīng)答, 即免疫耐受; —共性 APC功能不足, 特異性CTL不足或缺失; —共性 疾病發(fā)展及治療的不同時期,其免疫功能差異; —個性,CHB患者的共同免疫特征:,背景,圖 HBV感染的免疫應(yīng)答過程,急性感染及恢復,慢性感

47、染,B細胞,一過性,TH細胞,B細胞,CTL,抗HBs,細胞內(nèi)病毒被清除,細胞因子,,,,,,,細胞外病毒被清除,極低頻率,TH細胞,CTL,無抗HBs,細胞內(nèi)病毒持續(xù)存在,細胞外病毒持續(xù)存在,,Th0/Th2細胞因子,,急、慢性HBV感染的免疫應(yīng)答過程,Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151,,,,,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點,急性乙型肝炎 - CTL應(yīng)答是強烈多克隆性

48、，針對多個抗原位點 - HLA-Ⅰ類分子的識別位點眾多慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特異性的CTL應(yīng)答很弱，呈單特異性或 寡特異性 - 受染的肝細胞HLA-Ⅰ分子的表達低下,CHB的細胞免疫特點,NK細胞——活化受限，r-IFN生成減少,固有免疫,適應(yīng)性免疫,DC細胞——數(shù)量減少，抗原提呈功能障礙CD4+T細胞——Th1/Th2細胞比例失衡CD8+T細胞——增殖、活化、功能明顯下降調(diào)節(jié)性T細胞

49、——數(shù)量增加，抑制T細胞功能B細胞——HBsAb缺失,PD-1,NK細胞亞群,Chang JJ, et al. Immunol Cell Biol. 2007, 85(1): 16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology, 2006,,CHB的免疫特點,Journal of Hepatology 2011 vol. 54 1286–1296,不同免疫狀態(tài)NK

50、細胞亞群的變化,吳靜，吳超等. 慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血自然殺傷細胞亞群的特點及其臨床意義. 胃腸病學, 2010, 15(5): 271-274,CHB的免疫特點——NK細胞亞群,Wu Chao et al. Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287.,CD56bright NK細胞與血清HBV-DNA載量呈負相關(guān),CHB的免疫特點——NK細胞亞群,Chao Wu, et al J

51、ournal of Hepatology. 2010, 52: s399.吳靜，吳超等. 慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血自然殺傷細胞亞群的特點及其臨床意義. 胃腸病學, 2010, 15(5): 271-274,CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patients,PD-1 ex

52、pression on CD4+, CD8+T cells in different immune status of CHB patients,李新慧, 吳超. 慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血T細胞表面PD-1的表達. 江蘇醫(yī)藥 2011 PD-1, a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CH

53、B (Submit),不同免疫狀態(tài)下外周血CD4+T細胞表面PD-1表達水平,不同免疫狀態(tài)下外周血CD8+T細胞表面PD-1表達水平,不同免疫狀態(tài)下PD-1表達與HBV-DNA載量無相關(guān)性,CHB的免疫特點——淋巴細胞表面PD-1表達,李新慧, 吳超. 慢性乙型肝炎患者不同免疫狀態(tài)下外周血T細胞表面PD-1的表達. 江蘇醫(yī)藥 2011 PD-1, a new indicator for evaluation of immune sta

54、tus and prediction of clinical outcomes of CHB (Submit),CHB患者外周血T細胞表面PD-1的表達水平與機體的免疫狀態(tài)有關(guān)肝臟炎癥損傷程度是影響外周血T細胞表面PD-1表達的重要因素。PD-1在抗HBV適應(yīng)性免應(yīng)答中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，與ALT相似，可以作為判斷機體進入免疫活化狀態(tài)的指標之一,CHB的免疫特點——淋巴細胞表面PD-1表達,CHB的免疫評估策略,治療前評估治療

55、過程中評估治療結(jié)束后的評估,治療前評估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK細胞亞群CD4+/CD8+T細胞Treg細胞CD4+/CD8+T細胞表面PD-1表達細胞因子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,9,20,22,12,24,28,14,30,47,0,10,20,30,40,50,安慰劑,拉米夫定,IFN,,? 1

56、 ? ULN,,? 2 ? ULN,,? 5 ? ULN,治療前ALT水平,ULN, 正常值上限,Perrillo R et al. Hepatology 1999; 29: 1581–6.,基線ALT水平與抗病毒(賀普丁)治療1年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換成正相關(guān),治療前評估---ALT,ALT較高的患者接受抗病毒治療5年的 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率更高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,27,37,54,56,63,3

57、8,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,療程 (年),患者 (%),,,,,ALT ? 1 ? ULN (n = 41),ALT ? 2 ? ULN (n = 26),,Guan et al. 2002,治療前評估---ALT,基線病毒載量中等水平的患者早期病毒學應(yīng)答好,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,32%,68%,0%,20%,40%,60%,80%,100

58、%,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100%,,24周時PCR 檢測不到,,24周時PCR 陽性,全部ITT人群,,,,54%,46%,基線ALT≥2×ULN和HBV DNA<9log 10,,,71%,29%,,,81%,19%,HBeAg陰性患者,基線HBV DNA<7log10,全部ITT人群,患者比例,患者比例,N=221 n=103,N=221

59、 n=103,HBeAg陽性患者,New England journal of medicine 357;25 December 20, 2007,治療前評估---HBVDNA載量,治療中評估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK細胞亞群CD4+/CD8+T細胞Treg細胞CD4+/CD8+T細胞表面PD-1表達細

60、胞因子,NK細胞亞群,抗病毒治療后，CD56bright NK細胞比例逐漸下降，且與血清HBV-DNA載量、ALT、AST水平呈正相關(guān),X.Li, Chao Wu, et al. Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients. Hepatol In

61、t, 2011,治療中評估—NK細胞亞群,意義：免疫清除期CD56bright NK細胞的比例增高，提示其可能與ALT相似是判斷機體進入免疫清除狀態(tài)的指標之一免疫耐受期時CD56bright NK細胞的比例與血清HBV DNA載量呈負相關(guān)，提示其在機體抗HBV的免疫清除中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒治療后CD56bright NK細胞的比例下降，且與血清HBV DNA載量、ALT水平呈正相關(guān)，提示其變化過程可能與機體抗病毒免疫的進

62、程相關(guān)。,CHB——NK細胞亞群的評估意義,抗病毒治療后PD-1表達逐漸下調(diào),,,,,夏娟, 吳超. 恩替卡韋治療后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴細胞表面程序性死亡受體1表達與HBeAg血清轉(zhuǎn)換的關(guān)系.中華肝臟病雜志, 2011,治療中評估—CD4+、CD8 + T細胞表面PD-1表達,,抗病毒治療后PD-1表達與HBV-DNA、ALT呈正相關(guān),Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010; 52:

63、 s286-287夏娟 吳超等；中華肝臟病雜志 2011；19.2 93-97,治療中評估—CD4+、CD8 + T細胞表面PD-1表達,抗病毒治療后PD-1表達與HBeAg血清轉(zhuǎn)換的關(guān)系,Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287夏娟 吳超等；中華肝臟病雜志 2011；19.2 93-97,治療中評估—CD4+、CD8 + T細胞表面PD-1表達,意義：

64、PD-1在HBV感染的免疫發(fā)病機制中有重要調(diào)節(jié)作用，并可以作為判斷慢性HBV感染者免疫狀態(tài)的指標之一PD-1/PD-L信號通路參與CHB患者的抗病毒免疫應(yīng)答反應(yīng)，且與血清病毒載量、肝臟炎癥程度間存在相關(guān)性CHB患者抗病毒治療早期外周血T細胞表面PD-1表達的快速下降和血清HBV-DNA載量相似，可作為HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預測指標之一,CHB——PD-1,不同疾病狀態(tài)下及抗病毒治療過程中的免疫變化,機體的免疫功能,特別是細胞免疫功能

65、在抗病毒治療過程中起重要作用;采用有效的方法上調(diào)機體細胞免疫功能,是目前抗病毒治療過程中一個重要的策略;結(jié)合現(xiàn)有的抗病毒藥物,建立以活化B細胞為基礎(chǔ)的抗肝炎病毒免疫調(diào)節(jié)個體化治療新策略,提示,血清HBeAg定量檢測,治療中評估—HBeAg定量,郝迎迎吳超等;血清HBeAg定量檢測對慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類似物治療后e抗原血清轉(zhuǎn)換的預測作用 中華臨床醫(yī)師雜志 2012,血清HBeAg定量檢測,治療中評估—HBeAg定量,停藥后評

66、估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK細胞亞群CD4+/CD8+T細胞Treg細胞CD4+/CD8+T細胞表面PD-1表達細胞因子,HBeAg消失,HBV DNA消失,Anti-HBe+,,,,HBsAg消失,Anti-HBs+,,,治療終點在抗病毒藥物和免疫為基礎(chǔ)的治療中的區(qū)別,,,,,時間,,抗病毒治療的不同終點,ideal

67、end-point,satisfactory end-point,desirable end-point,CHB的臨床治療難點,,抑制病毒復制,,增強宿主免疫,基本終點,理想終點,CHB治療過程中免疫評估的意義,把握治療時機--更多判斷免疫活化的指標制定治療方案--藥物的選擇？調(diào)整？預測治療效果--根據(jù)免疫指標的變化防止耐藥發(fā)生--及早進行挽救及調(diào)整治療判斷最終結(jié)局--停藥時機及用藥時間,CHB免疫評估的問題,免疫狀態(tài)的復雜性