干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應(yīng)用

1、干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應(yīng)用干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應(yīng)用南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院感染病科南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院感染病科鈕志林鈕志林干擾素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用是抗病毒治療的一個(gè)里程碑，“迄今為止，沒(méi)有任何一項(xiàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)象干擾素這樣對(duì)病毒性肝炎的治療產(chǎn)生如此重大的影響”(引自2007年美國(guó)肝病年會(huì)宣傳手冊(cè))。干擾素作用廣泛，具有其抗病毒、抗增殖、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)活性。1干擾素抗HBV的主要機(jī)制：干擾素通過(guò)與細(xì)胞膜上的I類干擾素受體結(jié)合而活化Jak

2、l和Tyk2，這兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在胞漿中又激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子STAT1和STAT2，后兩者再進(jìn)入細(xì)胞核與人體基因組中的干擾素敏感性應(yīng)答元件(IFNSRE)結(jié)合從而誘導(dǎo)一系列抗病毒蛋白，例如粘病毒抵抗基因(MxA)產(chǎn)物、25寡腺苷酸合成酶(25OAS)和RNA依賴性蛋白激酶(PKR)，來(lái)分別實(shí)現(xiàn)抑制HBV基因轉(zhuǎn)錄、降解HBVmRNA、抑制HBV蛋白質(zhì)翻譯I。同時(shí)干擾素有免疫調(diào)節(jié)功能，包括上調(diào)HLA—I類和Ⅱ抗原的表達(dá)，促進(jìn)NK細(xì)胞

3、和NKT淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的活性。2IFN在治療對(duì)慢性乙型肝炎中的應(yīng)用：目前我國(guó)批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的干擾素包括普通IFN和PEG—IFN兩大類。普通IFN對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎，薈萃分析發(fā)現(xiàn)在ALT持續(xù)性或間歇性升高的患者中IFN的持續(xù)應(yīng)答率(治療停止后24周HBeAg和HBVDNA的持續(xù)陰轉(zhuǎn)率)為37％，明顯高于安慰劑組的17％。對(duì)于HBeAg陰性慢性乙型肝炎，4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示IFN治療結(jié)束時(shí)HB

4、VDNA的轉(zhuǎn)陰率可達(dá)38％～90％，而對(duì)照組僅為0～37％；但是，治療結(jié)束后近一半應(yīng)答者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。將療程延長(zhǎng)至12～24個(gè)月，可能會(huì)增加HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的持續(xù)應(yīng)答率。IFN治療慢性乙型肝炎有較好的遠(yuǎn)期療效。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)4～8年的隨訪，80％～90％的患者仍然保持HBeAg陰性，但在這些患者中大部分仍可用PCR法在血清中檢測(cè)到HBVDNA。歐洲和美國(guó)的研究表明，在HBeAg轉(zhuǎn)陰后5年內(nèi)，高達(dá)12％～65％的患者可出現(xiàn)HB

5、sAg轉(zhuǎn)陰。臺(tái)灣一項(xiàng)研究對(duì)233例經(jīng)干擾素治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎隨訪了11～168年(中位數(shù)68年)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯降低，而且有l(wèi)0％的患者發(fā)生了HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。但也有作者報(bào)道在亞洲患者中沒(méi)有觀察到IFN的長(zhǎng)期臨床益處。我國(guó)推薦的治療方案為IFN5MU，隔日1次，皮下或肌肉注射，24周(HBeAg陽(yáng)性者)或共48周(HBeAg陰性者)。PEG—IFN對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝

6、炎：在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，用PEG—IFN一2a(4010)治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(87％為亞洲人)48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32％；對(duì)其中的172例再繼續(xù)觀察到停藥后12月時(shí)，原來(lái)達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中有824％(56／68)仍維持HBeAg轉(zhuǎn)換，而且原來(lái)未達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)換的患者中又有14％(14／103)達(dá)到了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。因此，在停藥12個(gè)月時(shí)共有42％(73／172)達(dá)到了HBeAg

7、血清轉(zhuǎn)換盯1。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PEG—IFN一2b的對(duì)慢性乙型肝炎也有相似的短期療效。對(duì)于HBeAg陰性慢性乙型肝炎在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，HBeAg陰性患者(60％為亞洲人)經(jīng)PEG—IFN一2a(40103)治療48周后再隨訪24周，HBVDNA2104拷貝／ml的患者為43％，隨訪48周時(shí)為42％t8I。PEG—IFN一2a的推薦劑量為18g，每周1次，皮下注射，療程48周。我國(guó)批準(zhǔn)的PEG—IFN一2b治療慢性乙型肝炎的劑量為10~g

8、／kg體重，每周1次，皮下注射，療程亦為48周。3干擾素治療的優(yōu)缺點(diǎn)及應(yīng)答預(yù)測(cè)因素：干擾素治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢(shì)為：具有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高、療程相對(duì)固定而且停藥后療效較持久干擾素的治療也有其局限性，例如其單價(jià)較高、需注射給藥、直接抗病毒作用較弱、不良反應(yīng)較多，不適于失代償期肝硬化、免疫抑制或免疫相關(guān)疾病、骨髓造血功能障礙和精神異常者。選擇合適的治療對(duì)象有利于提高干擾素的療效。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者來(lái)

9、說(shuō)，治療前ALT水平高(超過(guò)正常上限2倍)、組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)高、HBVDNA水平相對(duì)較低和HBV基因型A或B，是持續(xù)應(yīng)答良好的預(yù)測(cè)因素。對(duì)于HBeAg陰性患者，目前還沒(méi)有確定的持續(xù)應(yīng)答預(yù)測(cè)因子。因此，在臨床上對(duì)于年齡較輕、ALT水平較高、HBVDNA水平較低者而且無(wú)肝硬化的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用干擾素治療，以期通過(guò)有限的療程取得持久的抗病毒效果，從而避免長(zhǎng)期口服抗病毒藥物所帶來(lái)的耐藥等問(wèn)題。參考文獻(xiàn)【1】Chelbi—AlixMl(，Wie

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