聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療HCV2-3型患者療效的回顧性研究.pdf

1、目的:全球范圍內(nèi)丙型肝炎病毒(HCV)感染人數(shù)約1.85億，我國(guó)感染人數(shù)約1000萬(wàn)，每年新發(fā)病例數(shù)約20萬(wàn)，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，成為我國(guó)重要衛(wèi)生問(wèn)題之一。丙型肝炎易慢性化，是導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭、肝癌的主要原因之一。有效抗病毒治療可以阻止疾病進(jìn)展，防止并發(fā)癥發(fā)生，改善患者長(zhǎng)期生存率，提高生活質(zhì)量。近年來(lái)，小分子化合的應(yīng)用振奮人心，不依賴干擾素的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral drugs，DAAs)具有不良反

2、應(yīng)小、患者依從性好、對(duì)HCV1型難治性患者療效好等優(yōu)勢(shì)，但DAAs應(yīng)用時(shí)間短，尚未進(jìn)入我國(guó)，同時(shí)也存在耐藥相關(guān)變異、價(jià)格昂貴、對(duì)基因3型HCV感染者療效欠佳等局限性，且研究表明我國(guó)人群IL-28B(rs12979860)基因型CC型占絕大部分，對(duì)干擾素應(yīng)答好，因此聚乙二醇化干擾素α(Pegylated interferon，PEG-IFN-α)與利巴韋林(Ribavirin，RBV)的聯(lián)合療法(PR)仍為我國(guó)現(xiàn)階段HCV感染者抗病毒治療

3、的主要方案。
　　PR方案治療應(yīng)答率具有HCV基因型依賴性。HCV分為6種主要基因型和80多種亞型。我國(guó)HCV感染以1b型為主，2、3型感染者約占總?cè)藬?shù)的33.2％，被認(rèn)為是PR方案的相對(duì)“敏感型”，SVR率高達(dá)80～90％，曾被納入非基因1型混合評(píng)估。但隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)基因3型HCV有著不同于其他基因型的顯著特點(diǎn):肝細(xì)胞脂肪變性高于其他基因型，可快速進(jìn)展至肝纖維化，國(guó)外研究陸續(xù)報(bào)道，接受PR方案治療的HCV3型感染者，其

4、療效低于預(yù)期值，尤其在高病毒載量（獨(dú)立于肝硬化、肝臟脂肪變性）的患者中，SVR率僅約58％，與HCV1型感染者療效相當(dāng)，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為該基因型應(yīng)考慮歸類于干擾素“難治”基因型。而我國(guó)對(duì)HCV2、3型感染者療效比較的文章卻鮮見(jiàn)報(bào)道，本研究回顧性觀察PEG-IFN-α聯(lián)合RBV治療HCV2型與3型感染者的療效差異，擬為CHC個(gè)體化治療提供依據(jù)。
　　方法:收集2007年1月至2014年12月于西南醫(yī)院感染病科門(mén)診及住院就診的HCV2、

5、3型感染者共728例，且符合以下納入、排除標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2004版《丙型肝炎防治指南》中HCV感染相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療適應(yīng)癥的患者;(2)年齡16～70歲;(3)接受PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b聯(lián)合RBV治療者，標(biāo)準(zhǔn)劑量:PEG-IFN-α-2a180/135μg或者PEG-IFN-α-2b1.5μg/kg每周1次，RBV(800～1200mg/d)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)HBV、HIV合并感染;(2)合并自身免疫

6、性肝病，未控制的糖尿病、高血壓;(3)有癥狀的心臟病;(4)嚴(yán)重精神疾病;(5)失代償期肝硬化;(6)器官移植急性期;(7)干擾素經(jīng)治。至少接受1次PEG-IFN聯(lián)合RBV治療的患者共214例。排除:不良反應(yīng)致降低藥物劑量者、停藥、抗病毒療程結(jié)束未隨訪至24周者共64例。納入療效分析的足量足療程HCV2、3型感染者共150例?；仡櫺圆杉±Y料，包括:年齡、性別、基因型、基線HCV RNA水平、第4周、12周、治療結(jié)束HCV RNA值、

7、抗病毒藥物、腹部超聲結(jié)果、肝臟硬度值、血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)/谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)等。比較HCV2、3型感染者總體RVR、EVR、SVR率;比較HCV2、3型感染者各亞型RVR、EVR、SVR率;觀察RVR、EVR對(duì)SVR的預(yù)測(cè)作用;觀察HCV2、3型感染者抗病毒復(fù)發(fā)情況、藥物不良反應(yīng)。
　　采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。影響因素采用Logistic回歸分析。P

8、＜0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　結(jié)果:1、療效分析
　　1.1 納入療效分析的HCV2、3型感染者共150例。對(duì)PR方案總體應(yīng)答率好，RVR為83.46％(106/127), EVR為95.35％(123/129), SVR為94.67％(142/150)。
　　1.2 亞型分析，基因2a型患者SVR為100％(30/30)、3a型患者SVR為100％(44/44)、3b型患者SVR為89.47％(68/76)，H

9、CV3a型患者SVR優(yōu)于基因3b型患者（P=0.03），鑒于基因2a、3a型CHC感染者PR方案療效相當(dāng)，均較好，將2a+3a型患者合并與3b型患者比較，有療效差異(P＜0.01)。
　　1.3 病毒學(xué)應(yīng)答不佳的8例患者，均來(lái)為基因3b型，基因2a、3a型未觀察到病毒學(xué)應(yīng)答不佳者。
　　2、RVR、EVR對(duì)SVR的預(yù)測(cè)
　　HCV2、3型感染者EVR組獲得SVR率為98.37％(121/123)，non-EVR組SVR

10、率為33.33％(2/6)，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=40.89，P＜0.001)。獲得EVR的患者獲得SVR率較高。Logistic回歸分析:EVR(OR=106.27;95％ CI，6.06～1863.08;P=0.001)，說(shuō)明EVR是獲得SVR的有利因素。而RVR對(duì)SVR未見(jiàn)明顯預(yù)測(cè)作用。
　　3、藥物不良反應(yīng)分析
　　納入藥物不良反應(yīng)觀察的HCV2、3型患者共214例。抗病毒療程中至少發(fā)生一次不良反應(yīng)的患者有18

11、5例(86.45％)，因不良反應(yīng)藥物降低劑量者31例(14.49％)，因嚴(yán)重不良反應(yīng)至停藥者6例(2.80％)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為血小板降低112例(52.34％)、中性粒細(xì)胞降低78例(36.45％)、血紅蛋白下降41例(19.16％)、甲狀腺功能紊亂20例(9.35％)等。停止抗病毒治療后可不良反應(yīng)可恢復(fù)。
　　結(jié)論:1、PEG-IFN-α聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)抗病毒方案治療基因2、3型CHC患者總體療效好。HCV3b型感染者SVR率明顯