干擾素聯(lián)合大劑量利巴韋林對慢丙肝快速病毒學應答不佳患者療效分析.pdf

1、研究背景：
　　 丙型肝炎是一種主要通過血液或體液的接觸而傳播的傳染性疾病。丙型肝炎病毒(HCV)的感染非常容易慢性化,并且呈隱匿性發(fā)展,容易發(fā)展為肝硬化,甚至發(fā)展成為肝細胞肝癌(HCC),對患者的健康危害非常之大,丙肝現(xiàn)在已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。丙肝病人分布于全球各地,目前是歐美以及日本等國家和地區(qū)晚期肝病最主要的原因之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計結果顯示感染丙肝病毒(HCV)的人數(shù)約占全球總人數(shù)的3％,曾感染過HCV

2、約有1.8億人,每年約310萬病人被新查出來患有丙型肝炎。丙型肝炎慢性化率可高達50%～80%。丙肝是一種隱匿性疾病,如患者不進行體檢,不容易被發(fā)現(xiàn)。使用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療能夠消滅或最大限度地持續(xù)抑制體內的HCV RNA,降低病毒對肝細胞的損害,防止病人發(fā)展為肝硬化,并最大限度地提高患者的生存質量,延長患者生命。
　　 利巴韋林最為重要的副作用為溶血性貧血和導致胎兒畸形,因此禁用于孕婦和腎功能減退的患者。在慢性丙型肝炎

3、的治療中,利巴韋林引起的溶血性貧血的副作用始終困擾臨床醫(yī)生。此外,利巴韋林尚可以引起嚴重的消化道癥狀,因此,在臨床治療過程中,很多患者不能堅持服用利巴韋林,這樣將會大大影響抗病毒的療效。利巴韋林的主要的副作用是由于紅細胞內缺乏脫磷酸化的酶,因此利巴韋林磷酸鹽在紅細胞無法被清除,導致其大量堆積,抑制部分依賴.ATP的物質利用,影響細胞的氧化呼吸,導致紅細胞壽命縮短,通過血管外溶血造成可逆性的溶血性貧血,所以當患者停藥后,患者血紅蛋白可以很

4、快恢復正常。目前對于利巴韋林加大劑量治療快速病毒學應答不佳的慢丙肝患者報道較少,為明確大劑量利巴韋林聯(lián)合干擾素對快速病毒學應答不佳患者療效的影響,經(jīng)行了此項研究。
　　 研究目的：
　　 研究干擾素聯(lián)合大劑量利巴韋林對1b型慢性丙型肝炎(簡稱慢丙肝)快速病毒學應答不佳患者,抗病毒治療不同時期病毒學應答率的影響,用來參考并調整治療過程中利巴韋林的用量,以期獲得較高的持續(xù)病毒學應答率(SVR)。
　　 研究方法：

5、r>　　 1.采用歷史隊列研究方法,回顧2009-2011年鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的123名快速病毒學應答不佳的患者(干擾素聯(lián)合利巴韋林治療4周后,HCVRNA下降小于2個log)為研究對象。根據(jù)既往治療情況,將進入研究的患者分為A、B、C3組,A組給予普通干擾素(安福隆)500萬u聯(lián)合大劑量利巴韋林(北京雙鷺)1500mg/天,B組給予普通干擾素(安福隆)500萬u聯(lián)合利巴韋林(北京雙鷺)1200mg/天,C組(對照組)給予普通干

6、擾素(安福隆)500萬u聯(lián)合利巴韋林(北京雙鷺)900mg/天。研究截止時間為患者接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療72周,并停藥隨訪24周。比較不同利巴韋林使用劑量組抗丙肝病毒各階段應答率的差異。如在治療期間,若患者血紅蛋白降至70g/L則給以促紅細胞生成素(EPO)、葉酸片、維生素B12等,如患者血紅蛋白量繼續(xù)下降至低于60g/L,則予輸注紅細胞并減少利巴韋林用量直至暫停使用利巴韋林,待患者貧血恢復后繼續(xù)加用初始劑量。2.觀察患者EV

7、R(早期病毒學應答)、ETVR(治療結束時病毒學應答)、SVR(持續(xù)病毒學應答)
　　 結果：
　　 1.A組中,5人出現(xiàn)紅細胞、血紅蛋白下降,達60g/L給以輸注紅細胞、并給以利巴韋林暫時停藥,恢復后繼續(xù)給予利巴韋林1500mg,并同時給予復方阿膠提升患者紅細胞及血紅蛋白,仍有3名患者不能堅持,給予利巴韋林減量,退出實驗觀察組,其他2名患者繼續(xù)原方案治療。B組中有一例使用干擾素后出現(xiàn)血小板降低至20109/L,減量后仍

8、不能繼續(xù)使用干擾素(后經(jīng)調整改用干擾素α1b(賽諾金)200萬u,qod治療),遂退出觀察組,另外有一人使用利巴韋林后出現(xiàn)不能進食,頑固性嘔吐,改為單用干擾素抗病毒治療,也退出觀察組。C組中,有一例男性患者達到ETVR后,行CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌,并行肝癌切除術。
　　 2.A組中,有21例患者達到EVR,EVR率為51.2%,26例達到ETVR,ETVR率為68.4%,24例患者達到SVR,SVR率為63.1%。B組中,有14例患

9、者達到EVR,EVR率為31.1%,25例達到ETVR,ETVR率為62%,20例患者達到SVR,SVR率為50%。C組中,有9例患者達到EVR,EVR率為21.9%,17例達到ETVR,ETVR率為41.5%,14例患者達到SVR,SVR率為43.9%。比較A、B、C3組間EVR(X2=7.741,P=0.021),ETVR(X2=6.558,P=0.038)、及SVR(X2=7.346,P=0.025),均小于0.05,差異具有統(tǒng)計

10、學意義。其中A組與C組比較EVR(X2=7.569,P=0.006),ETVR(X2=5.778,P=0.016),SVR(X2=6.649,P=0.013),P均小于0.05,差異具有統(tǒng)計學意義。
　　 3.在A組21名獲得EVR的患者中,有20名都獲得了ETVR,其ETVR率為95.2%,20名都獲得了SVR,SVR率也同樣為95.2%；對于B組的14名獲得EVR患者中,12名患者獲得ETVR,ETVR率為85.7%,11名

11、患者獲得SVR,SVR率為78.6%,；C組,對于獲得EVR的9名患者中,有5名患者獲得ETVR,ETVR率為55.6%,4名患者獲得SVR,SVR率為44.4%。比較A、B、C3組間ETVR(X2=7.456,P=0.024)、SVR(X2=10.002,P=0.007),P均小于0.05,差異具有統(tǒng)計學意義。其中A組與C組比較ETVR(X2=7.143,P=0.019),SVR(X2=10.159,P=0.005),P均小于0.05

12、,差異具有統(tǒng)計學意義。
　　 4.在A組17名未獲得EVR患者中,6名獲得了ETVR,ETVR率為35.3%,4名獲得了SVR,SVR率為23.5%；對于B組的26名未獲得EVR患者中,13名患者獲得ETVR,ETVR率為50%,9名患者獲得SVR,SVR率為34.6%；C組中,對于未獲得EVR的32名患者中,有12名患者獲得ETVR,ETVR率為37.5%,10名患者獲得SVR,SVR率為31.2%。比較A、B、C3組間ETV

13、R(X2=1.225,P=0.534)、SVR(X2=0.603,P=0.740),P值大于0.05,差異無統(tǒng)計學意義。
　　 結論：
　　 1.增加利巴韋林劑量可以提高快速病毒學應答不佳的1b型慢性丙型肝炎患者的EVR率及SVR率；
　　 2.對于增加利巴韋林劑量后仍未獲得EVR的患者,繼續(xù)使用大劑量的利巴韋林并不能增加患者ETVR及SVR率；
　　 3.增加利巴韋林的劑量后,如果能獲得EVR,則繼續(xù)使