基于mPEg-SS-PTX的氧化還原敏感性混合膠束作為藥物共遞送系統(tǒng)的研究.pdf

1、癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病。常規(guī)的癌癥治療方式包括手術(shù)治療、放射治療、化療、激素治療和免疫治療等，而化療在癌癥的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。紫杉醇(PTX)和多柔比星(DOX)都是在臨床上常用的廣譜抗腫瘤藥，均可用于實體瘤的治療。但是，它們在臨床上的使用依然存在諸多的問題。例如:PTX的水溶性差;應(yīng)用DOX會產(chǎn)生嚴重的心臟毒性;原料藥的選擇性差，容易造成全身毒副作用;長期應(yīng)用同一種藥物容易產(chǎn)生多藥耐藥性(MDR)，導(dǎo)致化療失敗。為了改

2、善上述問題，本課題構(gòu)建了兩種基于聚合物-藥物結(jié)合物的混合膠束體系。
　　為了增強化療藥物的療效、逆轉(zhuǎn)因長期單一藥物治療而產(chǎn)生的多藥耐藥性，我們制備了具有氧化還原敏感性的mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束。其中，mPEG-SS-PTX是由親水性的mPEG和疏水性的PTX通過具有氧化還原敏感性的二硫鍵連接起來的兩親性嵌段;維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一種P-糖蛋白抑制劑，用來逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的MDR。兩種分子都具有兩

3、親性，可以在水中自組裝形成mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束。該混合膠束具有較低的臨界膠束濃度(CMC，～1.05×10-3mg/mL)、較高的載藥量(～19.6％)和適用于被動靶向的平均粒徑(～78.0 nm)。細胞攝取實驗結(jié)果表明，mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束能夠通過減少多藥耐藥細胞MCF-7/A對藥物的外排，增加細胞內(nèi)藥物的濃度;而且，細胞毒性實驗結(jié)果證明，mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束與PTX原料藥相

4、比，具有更強的細胞毒性，即該混合膠束能夠增強體外抗腫瘤效果。
　　長期應(yīng)用單一藥物的治療往往容易產(chǎn)生多藥耐藥性，為了彌補單一藥物治療的不足，聯(lián)合用藥引起了人們的關(guān)注。據(jù)報道，聯(lián)合應(yīng)用PTX和DOX能夠增強抗腫瘤效果，PTX和DOX是兩種具有不同作用機制的廣譜抗腫瘤藥，分別通過作用于微管蛋白和DNA而殺死細胞。但是，PTX和DOX原料藥溶液的聯(lián)合應(yīng)用仍然會產(chǎn)生嚴重的心臟毒性、過敏反應(yīng)等毒副作用。為了降低原料藥聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的毒副作用

5、、實現(xiàn)藥物的可控釋放，我們構(gòu)建了具有氧化還原敏感性的共載PTX和DOX的膠束體系。將疏水性的PTX和DOX分別與親水性的mPEG通過二硫鍵連接，合成具有氧還原敏感性的兩種聚合物-藥物結(jié)合物，mPEG-SS-PTX和mPEG-SS-DOX。這兩種聚合物-藥物結(jié)合物均為兩親性嵌段，可以在水中自組裝形成膠束。mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合膠束的平均粒徑為93.3 nm，合適的粒徑使得膠束能夠通過EPR效應(yīng)被動靶向到腫瘤部位

6、而發(fā)揮作用。更重要的是，該藥物遞送系統(tǒng)可以根據(jù)臨床用藥效果精確確定PTX和DOX的比例，同時能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的氧化還原敏感性釋放。體外釋放實驗結(jié)果證明，PTX和DOX在DTT提供的還原性環(huán)境下釋放明顯加快。體內(nèi)抑瘤研究結(jié)果顯示，mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合膠束與PTX/DOX溶液相比，具有明顯的腫瘤抑制效果，而且系統(tǒng)毒性明顯減小。
　　綜上所述，我們所構(gòu)建的兩種氧化還原敏感性混合膠束具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤效果，其