甾體類(lèi)雄激素受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系及虛擬篩選研究.pdf

1、根據(jù)最新的2014年世界癌癥報(bào)告，在世界范圍內(nèi)前列腺癌（Prostate cancer,PCa）在男性癌癥中已躍居第二位，前列腺癌的發(fā)病率高達(dá)15％，僅比第一位的肺癌發(fā)病率低1.7％。據(jù)報(bào)道，2012年全球大約1100萬(wàn)人被新診斷為前列腺癌患者。此外，研究人員還指出前列腺癌不僅是男性的特權(quán)，女性也有類(lèi)似的前列腺組織，也存在患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。
　　雄激素受體（Androgen receptor，AR）是核受體超家族中的類(lèi)固醇受體，在前列

2、腺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。天然激素睪酮（T）和二氫睪酮（DHT），亦稱(chēng)為雄激素，是AR的內(nèi)源性配體。雄激素受體與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合，在男性發(fā)育、性功能以及男性的肌肉骨骼生長(zhǎng)等方面發(fā)揮著顯著的作用。雄激素作用的主要機(jī)制是通過(guò)與雄激素受體結(jié)合，活化信號(hào)并轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，使用抗雄激素以阻止T或DHT與AR的結(jié)合是最主要的前列腺癌內(nèi)分泌治療方法之一。
　　目前，雄激素受體拮抗劑，如恩雜魯胺、比卡魯胺等，是治

3、療前列腺癌的主要藥物。這些雄激素受體拮抗劑在使用初期往往都具有良好的療效，但在治療中位數(shù)約18-24個(gè)月后，會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥性，前列腺癌也因此發(fā)展為轉(zhuǎn)移性和去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC），這對(duì)于前列腺癌的治療是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。因此，全球很多科研單位和課題組都致力于發(fā)現(xiàn)新的具有較高的抗雄激素活性的AR拮抗劑。
　　雄激素受體拮抗劑主要包括甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)。

4、在本研究中，為了輔助甾體類(lèi)抗雄激素藥物的研究和發(fā)展，我們研究了一系列7-α取代雙氫睪酮衍生物和相應(yīng)的抗雄激素活性之間的關(guān)系，應(yīng)用QSARINS軟件依據(jù)OECD規(guī)則建立了多元線(xiàn)性回歸（MLR）模型。得到的多元線(xiàn)性回歸模型，對(duì)外部測(cè)試集化合物獲得了比較準(zhǔn)確的活性預(yù)測(cè)值，顯示出較高的預(yù)測(cè)能力。通過(guò)嚴(yán)格內(nèi)部和外部檢驗(yàn)后，該MLR模型用于預(yù)測(cè)從PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)下載得到?jīng)]有實(shí)驗(yàn)生物活性的雙氫睪酮類(lèi)衍生物的潛在生物活性，即基于配體的虛擬篩選。最終

5、篩選得到若干較高抗雄激素活性的化合物，如CID_70128824、CID_70127147和CID_70126881等，這些化合物的潛在生物活性比已經(jīng)報(bào)道最好活性化合物要高，甚至比臨床藥物比卡魯胺活性高。然后我們利用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬（molecular dynamics,MD）方法來(lái)分析和比較篩選出的化合物以及文獻(xiàn)報(bào)道的最佳樣品（化合物4）與雄激素受體之間的結(jié)合模式。通過(guò)結(jié)合自由能和分解自由能的分析，我們發(fā)現(xiàn)篩選出的高活性化合物