內(nèi)皮素受體拮抗劑的研究.pdf

1、在大量文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,該課題選擇BQ-123和BQ-485兩個(gè)ETA受體選擇性拮抗劑作為先導(dǎo)化合物,這是基于它們活性強(qiáng)、作用機(jī)制明確的特點(diǎn),而且BQ-123已進(jìn)入臨床研究階段.基于先導(dǎo)化合物自身的結(jié)構(gòu)特征,參考文獻(xiàn)提供的構(gòu)效關(guān)系研究信息,通過(guò)改變N-端結(jié)構(gòu)、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法,設(shè)計(jì)合成了一系列新結(jié)構(gòu)類型的肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑.經(jīng)過(guò)生物活性篩選,尋找具有高拮抗活性的化合物.并在此基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)肽類拮抗劑分子中酰胺鍵的替換,設(shè)

2、計(jì)并合成對(duì)酶解穩(wěn)定的非肽類化合物.該文共完成了4對(duì)新非天然氨基酸的合成和拆分;192個(gè)新合成的肽類拮抗劑經(jīng)過(guò)離體血管功能實(shí)驗(yàn)篩選,有53個(gè)新拮抗劑顯示出較強(qiáng)的拮抗活性,其中18個(gè)化合物的活性強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照BQ-485;9個(gè)新合成的非肽類拮抗劑的活性與陽(yáng)性對(duì)照相當(dāng).對(duì)25個(gè)拮抗劑進(jìn)行了ET-1誘發(fā)的大鼠體循環(huán)血壓升高實(shí)驗(yàn),在1mg/kg注射劑量下,有12個(gè)拮抗ET-1升壓幅度與陽(yáng)性對(duì)照BQ-485相當(dāng)或略強(qiáng).根據(jù)生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果,該文對(duì)其構(gòu)