新的大麻素受體拮抗劑利莫那班的合成.pdf

1、心血管疾病與多種疾病及不良生活方式密切相關(guān)，如肥胖、高血脂癥、高血壓、Ⅱ型糖尿病和飲食過量、運動過少和吸煙等。這些危險因素長期疊加可能引發(fā)心血管疾病。體重增加會導致血脂，膽固醇水平異常，增加誘發(fā)動脈粥樣硬化的危險。肥胖可引起心臟結(jié)構(gòu)廣泛性改變和功能下降，尤其是重度肥胖和持續(xù)性肥胖者更加明顯，肥胖也是Ⅱ型糖尿病發(fā)病率大幅上升的主要原因。這些危險因素也是引發(fā)乳腺癌，結(jié)腸癌等癥的誘因。近年的研究證明，上述心血管疾病多重危險因素均與人體內(nèi)源性大

2、麻素(endocannabinoidsystem)系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)。 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包括大麻素受體和相應的化學信使，起調(diào)節(jié)體重，影響糖脂代謝和吸煙成癮的作用。 利莫那班(Rimonabant)是由法國賽諾菲一安萬特醫(yī)藥研究機構(gòu)研制開發(fā)的新藥，具有減肥、戒煙和治療II型糖尿病的功效，是世界上第一個選擇性大麻素(CB<,1>)受體拮抗劑。大麻素通過選擇性地阻斷內(nèi)源性大麻CB<,1>受體降低人的食欲和煙癮。在臨床試驗中，利莫那班(

3、Rimonabant)對肥胖癥、高血脂和戒斷煙成癮性有明顯療效，不良反應少，毒性低。它在治療中的優(yōu)點是，不僅對某一引發(fā)心血管疾病的危險因素起作用，而是全面控制和治療血脂異常、內(nèi)臟肥胖。所以，大麻素受體拮抗劑的研制為研發(fā)預防心血管病類新藥提供了一個全新的思路，很有可能成為控制心血管病危險因素的新方法。 目的： ①合成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)4-甲基吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(Rimonabant

4、)，檢查產(chǎn)物的純度(熔點、HPLC、TLC)，用波譜法確證結(jié)構(gòu)。 ②優(yōu)化合成方法并合成一定量的利莫那班，為制定質(zhì)量標準和藥理實驗提供樣品。 方法： ①利莫那班的合成工藝共有七步。以4-氯苯丙酮為原料，經(jīng)烯醇化后與草酸-乙酯-酰氯反應，制得3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)，再與2，4-二氯苯肼反應，經(jīng)縮合，合環(huán)，水解反應，再與N．氨基哌啶反應生成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)

5、-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(Ⅳ)，最后與鹽酸成鹽，制得利莫那班。 ②據(jù)文獻報道，3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)有兩種合成方法。通過文獻分析，選擇第二種方法，即用4．氯苯丙酮與三甲基氯硅烷反應，制備烯醇硅醚，再與草酸-乙酯-酰氯反應，得到(Ⅱ)。用HPLC測定(Ⅱ)的含量，確優(yōu)化反應條件。 ③通過紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜、液質(zhì)，元素分析確證化合物的化學結(jié)構(gòu)；測定產(chǎn)品的相關(guān)理化數(shù)據(jù)。 ④

6、用TCL和HPLC法檢查產(chǎn)品的純度。 結(jié)果： ①合成了合成N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(Rimonabant)。mp：221.3-223.5℃，R<,f>值為0.4[薄層層析硅膠GF<,254>板；展開劑：二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1(V/V)；254nm紫外光檢測]。經(jīng)核磁共振氫譜，質(zhì)譜，紅外光譜，紫外光譜，元素分析確證了化學結(jié)構(gòu)，與文獻報道一致。

7、②通過不同反應條件的比較，對制備中間體3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)的最佳反應時間和反應溫度進行了優(yōu)化。 ③以異丙醚為溶劑，用重結(jié)晶法代替柱層析純化產(chǎn)品，經(jīng)三次重結(jié)晶，收率達到65.1％，簡化了操作。 結(jié)論： ①成功合成了Rimonabant。所采用路線操作簡便，反應條件溫和，后處理簡單，是一條比較理想的合成路線。 ②合成了關(guān)鍵中間體原料3-(4-氯苯甲酰)-3-甲基丙酮酸乙酯(Ⅱ)，確定