M受體手性拮抗劑的立體選擇性合成研究.pdf

1、M受體即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，屬G蛋白耦聯(lián)受體，現(xiàn)已確認(rèn)有5種亞型(M1-M5)。許多重大疾病如帕金森氏綜合癥、老年癡呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等與M受體的功能失調(diào)密切相關(guān)。目前臨床使用的M受體拮抗劑由于缺乏受體亞型的選擇性，引起廣泛的毒副作用，極大地限制了療效的發(fā)揮和臨床使用。M受體手性拮抗劑分子對(duì)受體亞型的選擇性和對(duì)組織器官的特異性不僅決定于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，更決定于其立體結(jié)構(gòu)。因此，研究M受體拮抗劑分子的立體結(jié)構(gòu)與藥理活性的關(guān)系，對(duì)于提

2、高M(jìn)受體拮抗劑對(duì)受體亞型的選擇性，降低毒副作用，具有重要的意義。 鹽酸苯環(huán)壬酯(8021)和鹽酸戊乙奎醚(8018)為我所開發(fā)的新型M受體拮抗劑。8021對(duì)位置性眩暈具有較好的治療作用，其活性異構(gòu)體為R構(gòu)型。8018臨床上用于有機(jī)磷中毒的治療；研究表明8018具有M3/M1受體選擇性，顯示出治療慢性阻塞性肺病的應(yīng)用前景，其活性異構(gòu)體為R構(gòu)型異構(gòu)體。然而到目前為止尚無立體選擇性合成方法的報(bào)道。本文首次對(duì)8021、8018光學(xué)異構(gòu)體

3、的立體選擇性合成方法進(jìn)行了研究；并利用關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸為結(jié)構(gòu)單元設(shè)計(jì)合成了一系列新型M受體手性拮抗劑。本課題為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目。論文工作主要包括以下內(nèi)容： 1、8021及8018立體選擇性合成的研究運(yùn)用不對(duì)稱合成方法，以(R)及(S)扁桃酸及環(huán)戊酮為起始原料，經(jīng)縮合、還原等反應(yīng)合成8021及8018共同的中間體手性α-叔羥基乙酸5(Schemea)；然后將手性α-叔羥基乙酸通過酯化及酯交換反應(yīng)完成鹽酸苯環(huán)壬酯

4、(8021)光學(xué)異構(gòu)體的合成(Schemeb)；高效毛細(xì)管電泳測(cè)定其異構(gòu)體的光學(xué)純度大于99.9％。 SchemeaSyntheticrouteof(R)-tertiaryhydroxyacidSchemebSyntheticrouteof8021anditsopticalpurederivatives通過對(duì)戊乙奎醚(8018)立體選擇性合成方法的研究，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下的合成路線即手性α-叔羥基乙酸5經(jīng)還原、二醇的單磺酰化及分子內(nèi)

5、的關(guān)環(huán)反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體手性環(huán)氧化物19，然后與相應(yīng)的手性奎寧環(huán)醇發(fā)生開環(huán)反應(yīng)(Schemec)。通過該路線完成了8018四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的合成；8018的3S,2'R及3R,2'S異構(gòu)體的光學(xué)純度經(jīng)HPLC測(cè)定分別達(dá)到100％和99％。 2、8021及8018衍生物光學(xué)異構(gòu)體的合成以關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料合成手性α-叔羥基乙酸甲酯，然后與相應(yīng)的光活性醇反應(yīng)完成了8021衍生物光學(xué)異構(gòu)體的合成(Schemeb)；高效

6、毛細(xì)管電泳測(cè)定其光學(xué)純度大于99.9％。同時(shí)，為了考察雜芳環(huán)對(duì)活性的影響，采用化學(xué)拆分法完成了鹽酸噻壞壬酯光學(xué)異構(gòu)體的合成。 以關(guān)鍵中間體手性α-叔羥基乙酸5為原料，先合成手性環(huán)氧化物19；然后用羥基哌啶衍生物和環(huán)氧化物19反應(yīng)得到了一系列具有哌啶結(jié)構(gòu)的8018衍生物20的光學(xué)異構(gòu)體(Schemec)。初步藥理結(jié)果表明：經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得的衍生物與母體化合物8018相比，對(duì)M受體的親和力明顯降低；R異構(gòu)體為其活性異構(gòu)體，其中化合物2

7、0a，20e，20f，20j，20k在1×10-5mol/L下對(duì)QNB的抑制百分率分別為91，88，78，77和83。 3、具有C-N橋鍵的乙胺類M受體手性拮抗劑的合成在完成8021及8018光學(xué)異構(gòu)體合成的基礎(chǔ)上，以手性α-叔羥基乙酸5為中間體，經(jīng)縮合、氫化、還原胺化及酰胺化合物的還原反應(yīng)，首次設(shè)計(jì)并完成了具有C-N橋鍵的乙胺類M受體手性拮抗劑(Schemed)；研究發(fā)現(xiàn)，甲苯為酰胺還原反應(yīng)過程的良好溶劑。由于整個(gè)反應(yīng)過程未涉