CB1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià).pdf

1、肥胖已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)的一種普遍疾病,對(duì)人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。肥胖能誘發(fā)多種疾病,與艾滋病、吸毒、酗酒并列成為世界四大醫(yī)學(xué)社會(huì)問(wèn)題。到目前為止,長(zhǎng)期治療肥胖的上市藥物僅有奧利司他(Orlistat)、西布曲明(Sibutramine)和利莫那班(Rimonabant)。西布曲明和利莫那班因有嚴(yán)重的副作用已被責(zé)令下市,仍在臨床使用的奧利司他也存在療效不顯著、副作用多,如引起胃腸道副作用,牙齒、牙齦不適等問(wèn)題,其安全性和有效性受到質(zhì)疑,嚴(yán)

2、重影響了在臨床的使用。因此,研發(fā)高效、低毒、臨床耐受性好的減肥藥物具有重大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)意義。
　　大麻受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體,可分為CB1和CB2兩個(gè)亞型。其中CB1受體主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在肺、肝臟以及腎臟等外周組織中也有表達(dá)。中樞CB1受體主要與抑制食欲、減少攝食有關(guān),而外周CB1受體主要與調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝,減輕體重有關(guān);CB2受體主要分布于免疫系統(tǒng),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中僅有少量表達(dá),主要參與免疫調(diào)節(jié)作用并與神經(jīng)退行性病變有

3、關(guān)。綜上所述,CB1受體是一類影響人類食欲與能量代謝的受體,被認(rèn)為是治療肥胖癥的重要靶標(biāo),因而選擇性作用于CB1受體的拮抗劑受到了廣泛的關(guān)注。
　　利莫那班是第一個(gè)選擇性作用于CB1受體的拮抗劑。由于在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在因中樞抑制作用而產(chǎn)生抑郁及焦慮等精神方面的不良反應(yīng)而導(dǎo)致其退出市場(chǎng),但CB1受體作為減肥降脂靶標(biāo)的有效性是毋庸置疑的?？紤]到其安全性的方面,最大限度地減少中樞副作用,近年來(lái),開發(fā)具有外周選擇性的高效CB1受體拮抗劑

4、成為抗肥胖研究的新趨勢(shì)。
　　本文分析了CB1受體拮抗劑與其受體的相互作用,建立了“4-甲基-1H-二芳基吡唑類”CB1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系?；谝呀?jīng)建立的構(gòu)效關(guān)系,并在充分考慮CB1與CB2的結(jié)構(gòu)相似性,拮抗劑的過(guò)膜能力等前提下,以利莫那班作為先導(dǎo)化合物,對(duì)其吡唑環(huán)3位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)了包括季銨鹽類,脲基類和胍基類等三類具有較高親水性的化合物,期望得到具有高親和性,且不易透過(guò)血腦屏障的最大限度的減少中樞副作用選擇性作用于外周組

5、織的CB1受體拮抗劑。
　　本文對(duì)設(shè)計(jì)的CB1受體拮抗劑進(jìn)行了合成,具體包括:
　　設(shè)計(jì)并合成了含季銨鹽基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與二氯亞砜成酰氯,再與胺反應(yīng)成酰胺,最后經(jīng)甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　設(shè)計(jì)并合成了含脲基基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與

6、二氯亞砜成酰氯,經(jīng)氨解得到酰胺,經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)、水解反應(yīng)得到5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑,再與氯甲酸苯酯反應(yīng)生成氨基甲酸苯酯,最后經(jīng)過(guò)胺酯交換反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　設(shè)計(jì)并合成了含胍基基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與二氯亞砜成酰氯,經(jīng)氨解得到酰胺,經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)、水解反應(yīng)以及與氯甲酸苯酯反應(yīng)得到中

7、間體5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-氨基甲酸苯酯,再經(jīng)過(guò)胺酯交換反應(yīng),最后與三氯氧磷氯代以及甲胺取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　本文共合成目標(biāo)化合物26個(gè),其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1H-NMR,MS確證。
　　對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性篩選。我們采用穩(wěn)定表達(dá)EGFP-CB1融合蛋白的U2OS細(xì)胞模型對(duì)CB1受體拮抗劑進(jìn)行了活性篩選。本實(shí)驗(yàn)對(duì)化合物在兩個(gè)不同濃度下進(jìn)行活性評(píng)價(jià)篩選工作。在較高濃度的篩選