非肽類AⅡ受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系及虛擬組合庫(kù)設(shè)計(jì).pdf

1、抗高血壓新藥非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑自二十世紀(jì)八十年代發(fā)現(xiàn)以來(lái)就受到了廣泛的關(guān)注。AⅡ受體拮抗劑是腎素一血管緊張素系統(tǒng)中直接作用于受體阻斷受體生理效應(yīng)達(dá)到降壓效果的藥物。與腎素一血管緊張素系統(tǒng)中其它抗高血壓藥物相比，是作用最直接的藥物，其療效好，副作用小，而且沒(méi)有首劑低壓效應(yīng)，特別適合老年患者。專家預(yù)測(cè)，21世紀(jì)初，AⅡ受體拮抗劑將成為治療高血壓的一線用藥。到目前為止，該類藥物已經(jīng)有8個(gè)藥物上市，50多個(gè)進(jìn)入臨床和臨床前研究。隨著世

2、界高血壓發(fā)病率越來(lái)越高，發(fā)病人群越來(lái)越趨于年輕化，急需降壓效果好，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用小，適應(yīng)人群廣的大量抗高血壓藥物。因此研究該類藥物的藥效學(xué)性質(zhì)，作用機(jī)理和化合物分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，建立含有大量化合物的此類藥物的組合庫(kù)，可以為設(shè)計(jì)和尋找新藥提供參考和幫助。 本文從文獻(xiàn)搜集了70種咪唑類和113種聯(lián)苯四氮唑類的對(duì)血管緊張素II50[％]抑制濃度IC<,50>值作為本文研究的藥物活性指標(biāo)。采用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)AMl

3、算法計(jì)算了這兩種類型化合物每個(gè)分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)。利用相關(guān)性分析分別從中篩選出與藥物活性指標(biāo)相關(guān)性較大的5個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)建立QSAR模型。從70個(gè)咪唑類和113個(gè)聯(lián)苯四氮唑類樣本中分別隨機(jī)抽取6個(gè)和10個(gè)樣本作為預(yù)測(cè)集，剩余64個(gè)和103個(gè)樣本作為訓(xùn)練集，利用MLR方法分別建立線性QSAR模型。用MLR方法分別建立的咪唑類和聯(lián)苯四氮唑類化合物的線性QSAR模型的訓(xùn)練RMS分別為0.741和0.740，預(yù)測(cè)RMS分別為1.178和1.100。再?gòu)?/p>

4、70個(gè)咪唑類和113個(gè)聯(lián)苯四氮唑類樣本中分別隨機(jī)抽取6個(gè)和lO個(gè)樣本作為預(yù)測(cè)集，6個(gè)和10個(gè)樣本作為驗(yàn)證集，剩余58個(gè)和93個(gè)樣本作為訓(xùn)練集，利用誤差反向傳播的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別構(gòu)建非線性QSAR模型。利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的咪唑和聯(lián)苯四氮唑類藥物的非線性QSAR模型訓(xùn)練RMS分別為0.466和0.570， 驗(yàn)證RMS分別為0.406和0.360，預(yù)測(cè)RMS分別為0.496和0.440。比較以上線性和非線性QSAR模型，線性模型的訓(xùn)練及預(yù)測(cè)

5、誤差都大大超過(guò)非線性模型。結(jié)果表明用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的兩種類型化合物的非線性QSAR模型是成功的。 根據(jù)受體結(jié)合理論和All受體拮抗劑的作用過(guò)程，All受體拮抗劑分子結(jié)構(gòu)大體可以分成三個(gè)部分：結(jié)合區(qū)，連接區(qū)和藥效區(qū)。本文從文獻(xiàn)收集了42個(gè)結(jié)構(gòu)多樣性的化合物，從中提取各個(gè)區(qū)的分子碎片作為構(gòu)建單元建立虛擬組合化學(xué)庫(kù)。結(jié)合區(qū)獲得40個(gè)構(gòu)建單元，連接區(qū)獲得9個(gè)構(gòu)建單元，藥效區(qū)獲得9個(gè)構(gòu)建單元，一共獲得40×9×9即3240個(gè)化合物，除去用于

6、建立虛擬庫(kù)的42個(gè)實(shí)際化合物，最后得到3198個(gè)新化合物組成虛擬組合庫(kù)。將虛擬組合庫(kù)中的72個(gè)咪唑類化合物和17個(gè)聯(lián)苯四氮唑類化合物用5規(guī)則和已經(jīng)建立的QSAR模型進(jìn)行篩選，從中篩選得到6個(gè)活性較好的咪唑類化合物和1個(gè)活性較好的聯(lián)苯四氮唑類化合物。 本文在研究All受體拮抗劑定量構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，運(yùn)用基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的方法建立虛擬組合化學(xué)庫(kù)，并用QSAR模型對(duì)虛擬組合庫(kù)進(jìn)行了篩選，提供了7個(gè)活性較高的新化合物。本文的研究工作可以為