基于α調(diào)整的國際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)有效性研究的橋接方法——基于二分類和正態(tài)資料.pdf

1、當(dāng)一個(gè)地區(qū)已經(jīng)獲批上市的新藥想在新地區(qū)注冊上市，傳統(tǒng)情況下，新地區(qū)的藥物監(jiān)管部門將強(qiáng)制申辦者重復(fù)整個(gè)藥物研發(fā)過程，以重新評價(jià)新藥對于新地區(qū)人群的有效性和安全性。然而，這種做法不僅需要耗費(fèi)大量資源，同時(shí)也使新地區(qū)有需求的患者不能及時(shí)得到有效藥物的治療。為了解決這一問題，ICH于1998年頒布了E5指南并提出了橋接試驗(yàn)的概念。它縮短了新藥開發(fā)周期，降低了開發(fā)成本，加快了新藥在新地區(qū)注冊上市的速度。但是，大部分橋接試驗(yàn)都是等到新藥在原地區(qū)上市

2、后才在新地區(qū)進(jìn)行，同樣存在著上市時(shí)間滯后，新地區(qū)有需求的患者無法及時(shí)享受到新藥研發(fā)帶來的益處。為了促進(jìn)新藥在日本能與歐盟、美國等地區(qū)同步上市，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)于2007年發(fā)布了一個(gè)名為《全球臨床試驗(yàn)的基本原則》指南，提出了設(shè)計(jì)與實(shí)施國際多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)的概念，并指出日本在藥物研發(fā)的早期階段就加入到MRCT中，通過納入足夠多的本國受試者以評價(jià)潛在種族差異對新藥有效性和安全性等方面的影響，促進(jìn)新藥在日本同步上市。

3、　　針對 MRCT的設(shè)計(jì)，目前已提出的統(tǒng)計(jì)分析方法有 MHLW提出的方法一、方法二、全球藥物同步研發(fā)方案等。傳統(tǒng)MRCT分析方法或缺乏統(tǒng)計(jì)推斷的證據(jù)，或過程較復(fù)雜。Chen等人提出當(dāng) MRCT在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α水平上顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對照組的前提下，可采用調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α’作為目標(biāo)區(qū)藥物監(jiān)管部門批準(zhǔn)新藥上市的決策依據(jù)。該方法容易理解，便于操作且可以應(yīng)用于各種資料類型。
　　本課題將在 Chen等人研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討以二分類資料和正態(tài)資料

4、為主要療效終點(diǎn)的MRCT采用檢驗(yàn)水準(zhǔn)α’作為目標(biāo)區(qū)決策依據(jù)方法的可行性以及調(diào)整后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α’的合理取值，并確定目標(biāo)區(qū)樣本量占比的合理取值。利用 Monte Carlo法模擬優(yōu)效性設(shè)計(jì)、包含目標(biāo)區(qū)的不同規(guī)模 MRCT數(shù)據(jù)模型，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05水平上顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對照組的前提下，目標(biāo)區(qū)采用調(diào)整后檢驗(yàn)水準(zhǔn)α’作為決策依據(jù)的條件Ⅰ型錯(cuò)誤率（CFPR）、條件檢驗(yàn)效能（CP）隨目標(biāo)區(qū)樣本量占MRCT樣本量占比K的變化情況。針對二分類資料和正

5、態(tài)資料具體研究內(nèi)容與模擬結(jié)果如下：
　　1.模擬比較不同規(guī)模 MRCT背景下，K取10％,30%,50%時(shí)，目標(biāo)區(qū)的條件Ⅰ型錯(cuò)誤率CFPR隨α’的增加其變化趨勢。模擬結(jié)果表明：目標(biāo)區(qū)CFPR隨著α’的增加而增加，在目標(biāo)區(qū)樣本量不太低的情況下，K越大，相應(yīng)的目標(biāo)區(qū) CFPR也越高。此外，當(dāng) K不超過30%，α’不超過0.5時(shí)，基本可以控制目標(biāo)區(qū) CFPR不超過0.5。
　　2.模擬比較不同 K背景下，大、中、小規(guī)模 MRCT的

6、目標(biāo)區(qū)條件檢驗(yàn)效能CP隨α’的增加其變化趨勢。模擬結(jié)果表明：隨著α’的增加目標(biāo)區(qū)CP先是快速增長，接著增幅逐漸平緩，最后到達(dá)一個(gè)平臺(tái)期。當(dāng) K固定時(shí)，目標(biāo)區(qū) CP比較穩(wěn)定，不會(huì)隨著MRCT樣本量的變化而出現(xiàn)趨勢性的改變。當(dāng)K超過30%且α’不低于0.3時(shí)，目標(biāo)區(qū)CP基本可以達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期的水平（0.80）。
　　根據(jù)上述模擬結(jié)果，考慮將α’定為0.5，并在原來的基礎(chǔ)上額外增加 K取15%,20%,25%三個(gè)水平。為保守起見，進(jìn)一步研

7、究目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組療效比非目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)區(qū)療效要差，但差別不是很大時(shí)目標(biāo)區(qū)CP隨著 K的變化情況。此處，引入新的參數(shù) f，它表示目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組與對照組療效的差值為 MRCT試驗(yàn)組與對照組療效的差值的f倍，f取值0.5,…1.0。
　　3.模擬比較當(dāng)α’取0.5時(shí)，不同K和f背景下，大、中、小規(guī)模MRCT的目標(biāo)區(qū)條件檢驗(yàn)效能 CP隨α’的增加其變化趨勢。模擬結(jié)果表明：對于二分類資料和正態(tài)資料，目標(biāo)區(qū)同一樣本比例下目標(biāo)區(qū) CP的模擬結(jié)果基本上一

8、致：當(dāng) K≤15%時(shí)，即使f=1.0，CP依然很低，不足0.76；當(dāng)K取20%時(shí)，如果f能達(dá)到0.9則目標(biāo)區(qū) CP能維持在0.75左右，如果f能達(dá)到1.0則目標(biāo)區(qū)CP將超過0.80，獲得預(yù)期的檢驗(yàn)效能；當(dāng) K取25%時(shí)，對于二分類資料，f只要達(dá)到0.8，目標(biāo)區(qū)CP已經(jīng)能維持在0.80以上。對于正態(tài)資料， f取到0.9時(shí)目標(biāo)區(qū) CP才能超過0.80，f如只有0.8則目標(biāo)區(qū) CP也能維持在0.75左右；當(dāng)K取30%時(shí)，對于二分類資料，f能達(dá)

9、到0.8則目標(biāo)區(qū) CP能超過0.80，f如只達(dá)到0.7則目標(biāo)區(qū) CP也依然能維持在0.75左右。對于正態(tài)資料， f只要達(dá)到0.7目標(biāo)區(qū)CP就能維持在0.80以上；當(dāng)K取50%時(shí)，f即使只有0.5，目標(biāo)區(qū)CP依然可以達(dá)到0.80以上。
　　本研究通過蒙特卡羅模擬說明了基于α調(diào)整的國際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)區(qū)有效性研究的橋接方法應(yīng)用于療效終點(diǎn)為二分類和正態(tài)資料的可行性，并給出了目標(biāo)區(qū)α’的合理取值以及各種情形下對應(yīng)的目標(biāo)區(qū)樣本量占比的恰當(dāng)