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文檔簡介
1、肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一,其中約85%的患者為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),雖然分子靶向藥物尤其是針對表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的靶向藥物吉非替尼的誕生有效延長了部分NSCLC患者的生存期,但耐藥現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生,且整體來看NSCLC患者的生存時間仍然較短,尋找新的NSCLC治療方案是一個亟待解決的問題
2、。砷劑作為一種傳統(tǒng)的中藥,在與全反式維甲酸聯(lián)用后對絕大部分急性早幼粒細(xì)胞性白血病患者起到治愈的作用,在慢性粒細(xì)胞性白血病的治療中也展示出了一定的效果,但砷劑對實體瘤的作用鮮有報道。本課題在細(xì)胞株、動物模型和患者標(biāo)本三個層次上,探索了砷劑治療NSCLC的效果,應(yīng)用免疫熒光、透射電鏡、蛋白免疫印跡、免疫共沉淀等方法,研究了其治療的分子和細(xì)胞機(jī)制。結(jié)果表明,砷劑抑制NSCLC細(xì)胞株(尤其是對吉非替尼耐藥細(xì)胞株)的增殖,其主要作用是誘導(dǎo)NSCL
3、C細(xì)胞株的自噬(Autophagy)。砷劑可直接結(jié)合到自噬相關(guān)蛋白p62上,促進(jìn)p62與癌蛋白EGFR的相互作用,最終引起EGFR經(jīng)自噬-溶酶體途徑降解。在NSCLC小鼠模型,砷劑抑制裸鼠皮下腫瘤生長,延長NOD-SCID原位模型的生存期。在一組晚期NSCLC患者,胸腔局部應(yīng)用砷劑減少了胸水中肺癌細(xì)胞的數(shù)目。本研究結(jié)果提示:砷劑對NSCLC患者具有潛在治療價值,其應(yīng)用或與靶向治療藥物聯(lián)用有可能進(jìn)一步改善預(yù)后,提高患者的生活質(zhì)量,值得深入
4、研究。
在脊椎動物正常的生長發(fā)育中,造血干/祖細(xì)胞的自我更新能力和分化能力是受到嚴(yán)格調(diào)控的,調(diào)節(jié)過程牽涉到多種轉(zhuǎn)錄因子,信號分子和表觀遺傳學(xué)因子。任何的調(diào)控受損都可能會導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的血液系統(tǒng)疾病發(fā)生。使用大規(guī)模的斑馬魚N-乙基-N-亞硝基脲(ENU)誘變篩選,我們鑒定了一個名為LDD731的斑馬魚家系,其造血器官呈現(xiàn)顯著的造血干祖細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加,而其他組織、器官和大體發(fā)育未見異常。進(jìn)一步的分析顯示,在定向造血中紅系/髓
5、系細(xì)胞數(shù)目均升高,而原始造血未受影響。為了尋找LDD731家系中的基因異常,我們采用了定位克隆的方法,將異常位點定位在15號染色體的c-cbl基因上,其在人類中的同源基因為c-CBL,而已知c-CBL的突變常見于人類骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)或急性白血病。測序分析表明,在LDD731家系的突變體中,其c-cbl基因的第1144位堿基由C變?yōu)門,導(dǎo)致其第382位的氨基酸殘基由組氨酸變
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