非小細胞肺癌中EGFR少見突變的臨床特點及其靶向治療的相關(guān)研究.pdf

1、背景與目的：
　　目前，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率仍在逐年升高，并且肺癌在目前所有惡性腫瘤相關(guān)的死亡中排名第一。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的兩大主要病理組織學類型，其中NSCLC占到85％以上。近些年，隨著人們對分子生物學研究的不斷深入和基因水平的不斷提高，肺癌的靶向治療得到了快速的發(fā)展。不

2、少NSCLC患者從中獲益，他們的生存期得到了延長，生活質(zhì)量得到了提高。然而，無選擇性地盲目使用針對表皮生長因子受體（ Epidermal growth factor receptor，EGFR）的絡氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）的效果并不理想，體細胞發(fā)生 EGFR突變被發(fā)現(xiàn)是對 EGFR-TKI靶向治療是否有效的主要預測因子。研究發(fā)現(xiàn)歐洲人約有10-20%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，

3、而亞洲人EGFR突變的發(fā)生率則達到30-60%。EGFR突變存在于18、19、20、21外顯子中，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變最常見，占EGFR總突變的50-90%。因此，人們稱這兩種突變?yōu)槌Ｒ娡蛔儯⑶疫@兩種突變均為EGFR-TKI敏感突變。大量的臨床試驗指出，對于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線應用EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）比傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療中位無進展期（Progressio

4、n-free survival, PFS）更長。
　　除了19外顯子缺失和21外顯子L858R這兩種常見的敏感突變外，其它突變的發(fā)生率相對比較低，我們稱之為EGFR少見突變。除了外顯子20插入突變和20外顯子T790M突變等已知的耐藥突變外，大部分其它EGFR少見突變類型的臨床特點及具有這些突變的患者對 EGFR-TKI的有效率等情況，目前都尚不明確。Wu等人的研究認為EGFR少見突變是EGFR突變獨特的組成部分，不同類型的少見突

5、變對EGFR-TKI的有效率也不同。Satoshi等人的回顧性分析同樣指出，接受吉非替尼EGFR少見突變的患者總體生存期（overall survival, OS）比常見突變患者短，并認為具有少見突變的NSCLC患者接受一線化療比接受一線靶向治療效果更好。但是目前有關(guān) EGFR少見突變的研究較少，樣本量都較小，結(jié)論尚不明確，仍存在很大的研究空間。因此，本文主要通過對 EGFR少見突變患者的臨床特點及其對靶向治療有效性進行分析并加以探討，

6、進一步加深對EGFR少見突變的認識，為發(fā)生EGFR少見突變患者的臨床治療提供一定的參考。
　　對象與方法：
　　連續(xù)收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2013年3月至2014年3月、河南省人民醫(yī)院2013年6月至2014年3月所有進行EGFR檢測的NSCLC患者。得到了1782例患者，并且這些患者的診斷均經(jīng)過病理組織學的證實。其中男性患者949例，女性患者832例；年齡＜60歲803例，年齡≥60歲979例，平均年齡60.2歲；吸煙患

7、者784例，不吸煙患者998例；病理類型為腺癌1493例，非腺癌289例；晚期（ⅢB期、Ⅳ期）共1576例，早中期206例。
　　首先將EGFR突變患者841例（包括常見突變770例，少見突變71例）歸入突變組，未突變患者941例歸入未突變組。根據(jù)患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期、病理類型等臨床資料比較突變組和未突變組之間的差異。其次將EGFR少見突變患者中接受吉非替尼或厄洛替尼治療的非耐藥突變患者23人納入非耐藥少見突變組；從接

8、受吉非替尼或厄洛替尼治療的 EGFR常見突變患者中選取30人納入常見突變組。再次將非耐藥少見突變組患者根據(jù)突變位點的個數(shù)分為非耐藥少見單一突變組和非耐藥少見復合突變組。根據(jù)接受吉非替尼或厄洛替尼患者的治療情況，分別比較非耐藥少見突變組和常見突變組、非耐藥少見單一突變組和非耐藥少見復合突變組之間患者的有效率、疾病控制率、中位無進展生存期有無差異。
　　需要對其進行分析的所有數(shù)據(jù)均使用SPSSl7．0統(tǒng)計分析軟件，對于分類變量應用卡方

9、檢驗進行分析，當理論頻數(shù)小于5的時候用 Fisher精確檢驗；對于兩組連續(xù)變量間的對比應用student t檢驗。采用Kaplan-Meier法來估算患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療后的無進展生存期(Progression free survival, PFS)。P值均取雙側(cè)，若P＜0.05則認為有統(tǒng)計學差異，若P＜0.01則認為差異具有顯著性。
　　結(jié)果：
　　1.在本研究的1782例患者中女性患者發(fā)生EGFR突變率高于男性

10、患者(62.0%vs.34.2%，?2=137.203，P=0.000）；年齡＜60歲的患者EGFR突變發(fā)生率高于年齡≥60歲患者(49.1% vs.41.4%，?2=10.706，P=0.001），并且發(fā)生EGFR突變組患者平均年齡小于未突變組（59.3歲 vs.60.9歲, F=5.144，P=0.023）；不吸煙患者EGFR突變發(fā)生率高于吸煙患者（53.7%vs.38.9%，?2=38.614，P=0.000)；病理類型為腺癌的患

11、者 EGFR突變發(fā)生率高于非腺癌患者（48.8% vs.38.8%,?2=9.859,P=0.002）；而臨床分期早中期（Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期）與晚期（ⅢB、Ⅳ期）與EGFR突變的發(fā)生無關(guān)（48.0%vs.42.4%,?2=0.006, P=0.937）。
　　2.在841例突變患者中常見突變患者為770人，占總突變的91.6%（男性289人，女性481人）。常見突變包括19外顯子缺失突變406人，占總突變的48.3%（男性155人，女

12、性251人）；21外顯子L858R突變364人，占總突變43.3%（男性134人，女性230人）。發(fā)生EGFR少見突變的患者71人（男性36人，女性35人），占總突變的8.4%。在EGFR少見突變患者中，發(fā)生已知耐藥突變的患者39人，其中單一耐藥突變以20外顯子插入突變?yōu)橹鳎?1.8%；復合突變以含有20外顯子T790M點突變的復合突變?yōu)橹?，?8.8%。含有20外顯子T790M突變的患者10人平均年齡為53.3歲，與770例EGFR

13、常見突變患者的平均年齡59.3歲對比P=0.019，年齡差異具有統(tǒng)計學意義。
　　3.EGFR非耐藥少見突變組23人對吉非替尼或厄洛替尼的客觀緩解率為30.4％，疾病控制率為69.6％，中位無進展生存期為6個月。常見突變組30人對吉非替尼或厄洛替尼的客觀緩解率為60.0％，疾病控制率為為83.3％，中位無進展期9個月。兩組比較結(jié)果：客觀緩解率30.4%比56.7%，?2=3.616，P=0.057；疾病控制率69.6%比83.3%

14、,?2=1.409, P=0.235，均不具有統(tǒng)計學差異；中位無進展生存期6個月比9個月，P=0.019具有統(tǒng)計學差異。
　　4.非耐藥少見突變組中，非耐藥單一突變組客觀緩解率為26.7%，疾病控制為66.7%,中位無進展生存期5.0個月；非耐藥復合突變組客觀緩解率為37.5%%，疾病控制為75%，中位無進展生存期8.0個月。通過對比分析，兩組客觀緩解率為26.7%比37.5%，F(xiàn)isher精確檢驗結(jié)果 P=0.657，兩組疾病控

15、制率為66.7%比75%，F(xiàn)isher精確檢驗結(jié)果 P=1，均不具有統(tǒng)計學差異。兩組中位無進展期5.0個月比8.0個月，P=0.045，具有統(tǒng)計學差異。
　　結(jié)論：
　　1.本研究結(jié)果支持 NSCLC患者中年輕、女性、不吸煙的腺癌患者更容易發(fā)生EGFR突變的觀點；
　　2.單一耐藥突變以20外顯子插入為主，復合耐藥突變以含20外顯子T790M的復合突變?yōu)橹?，年輕患者更容易發(fā)生含20外顯子T790M的復合突變；