非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成靶向治療

1、非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成靶向治療——在共識與爭議中的進(jìn)步與發(fā)展,非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成靶向治療的共識與爭議,共識：抗血管生成是抑制腫瘤生長的重要途徑爭議：是否為患者帶來OS生存獲益？,共識與爭議一：作用機(jī)制與療效,腫瘤十大特征：誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.,,VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路,VEGFR1 主要負(fù)

2、責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控，可激活腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，可促進(jìn)原有血管基礎(chǔ)上的有絲分裂，增加血管通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。,Anna-Karin Olsson et a

3、l. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物——貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達(dá)尼布已經(jīng)獲得NSCLC適應(yīng)癥,,,,,Vasudev NS, Reynolds AR. Angiogenesis (2014) 17:471–494,抗血管生成藥物的各種預(yù)期療效,抗血管治療效果顯著，灌注

4、血管明顯減少，且腫瘤明顯縮小治療后灌注血管明顯減少，腫瘤大小保持穩(wěn)定治療后血管無減少，腫瘤穩(wěn)定或進(jìn)展,全球、亞洲及中國數(shù)據(jù)：均證實(shí)抗血管生成治療能使晚期NSCLC患者療效提升，但是PFS療效的提升更加顯著，OS是否獲益尚存在爭議,2014年前，除貝伐單抗外，其他的抗血管生成藥物3期研究大都遭遇失敗，在部分研究中，達(dá)到次要終點(diǎn)PFS，而未達(dá)到主要終點(diǎn)OS,抗血管生成藥物在NSCLC治療探索中的失敗,1. J Clin Onco

5、l. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.28,49–55 (2010);3.ESMO), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10

6、):1114-21 8. . J Thorac Oncol. 2015;10: 1745–1753,,,,,治療線數(shù)越前移，對OS的把握度越低，后續(xù)治療可能干擾OS的相關(guān)因素越多,抗血管生成藥物在NSCLC獲得成功的3期研究——OS與PFS均顯著延長,,,Journal of Thoracic Oncology,in Press,結(jié)論：1.以上研究中除雷莫蘆單抗將鱗癌患者納入研究外，其它研究均以非鱗癌患者為研究對象2.抗血管生成靶

7、向藥物聯(lián)合化療的成功可能性高于單藥治療,即使已經(jīng)上市的抗血管生成藥物，也并非所有3期研究均有OS獲益,貝伐單抗,尼達(dá)尼布,貝伐單抗的AVAiL研究與LUME-Lung2研究均未顯著延長患者的OS,Journal of Thoracic Oncology,in Press,結(jié)論：吉西他濱或培美曲塞這類化療藥物，在NSCLC治療的臨床獲益顯著，可能影響到聯(lián)合抗血管生成藥物組的療效提高空間。,國產(chǎn)藥物相關(guān)研究：抗血管生成藥物在NSCLC的探

8、索,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國52家單位預(yù)計(jì)研究期間：2015.1-2017.9,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG 評分0 -1肝腎、心功能正常,阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278),阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=13

9、9),隨訪至死亡,80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,,,,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,,,期待阿帕替尼的3期研究結(jié)果,主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL），緩解持續(xù)時間 DOR，探索性分子標(biāo)志物；,共識：一線、二線、三線均可以應(yīng)用爭議：是否可以跨線使用？,共識與爭議二：治療時機(jī),目前已經(jīng)上市的抗血管生成NSCLC治療藥

10、物的概況,,對于進(jìn)展后的抗血管生成跨線治療，是否有效？,探討：是否有部分患者屬于灌注血管減少，但腫瘤體積出現(xiàn)假性增大,進(jìn)展后繼續(xù)用藥，是否可以獲得病情穩(wěn)定？是否為患者帶來生存獲益？,一旦影像學(xué)評價病情進(jìn)展后，中斷用藥，導(dǎo)致血管生成反彈，腫瘤體積持續(xù)增大！,WJOG 5910L: 貝伐治療進(jìn)展后繼續(xù)用藥的探索,2015ASCO研究報道，,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056,研究

11、設(shè)計(jì)：隨機(jī)、對照研究,主要研究終點(diǎn)：PFS,,進(jìn)展患者,患者的前期治療流程,PFS,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療具有給患者帶來臨床獲益的趨勢（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）,WJOG 5910L: 貝伐跨線治療有患者獲益的趨勢,2015ASCO研究報道，,阿帕替尼的一項(xiàng)臨床觀察性研究也表明，,部分PD患者

12、繼續(xù)用藥后，可能仍可獲益,在阿帕替尼治療晚期NSCLC治療的觀察性研究中，9例進(jìn)展后仍繼續(xù)用藥患者，除2例未評價外，共有1例影像學(xué)評價為PR，6例影像學(xué)評價為SD,為什么會出現(xiàn)PD后繼續(xù)用藥，患者獲益的現(xiàn)象？,抗血管生成治療PD后繼續(xù)用藥，獲益的可能原因,在原癌基因引起的肺癌中PD具有異質(zhì)性，治療選擇和患者轉(zhuǎn)歸在不同亞型之間差異巨大，這些亞型可被定義為全身型PD，寡灶型PD，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)隱匿型PD。繼續(xù)原先的治療對寡灶型PD

13、和CNS隱匿型PD仍可能有效，若聯(lián)合其它治療方案，也可能對全身型PD也有效,共識：東亞人群獲益更多爭議：是否有明確的biomarker？,共識與爭議三：獲益人群,貝伐單抗的NSCLC全球研究數(shù)據(jù)：東亞人群獲益更多,mPFS,mOS,以歐美人群為主要研究對象的ECOG4599研究延長mPFS1.7個月，延長mOS2個月1。以中國人群為主要研究對象的Beyond研究延長mPFS2.7個月，延長mOS6.7個月2。,1. N Engl

14、J Med 2006;355:2542-50 .2.J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,REVEL研究的亞組分析再次證明東亞人群可能獲益更多,2016年最新發(fā)表的雷莫蘆單抗文獻(xiàn)報道，,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,PS：0-1接受過一線治療REVEL研究東亞人群亞組分析主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性,1. Lancet 201

15、4; 384: 665–732.Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,REVEL研究的東亞人群亞組分析結(jié)果,在東亞患者中，有沒有療效相關(guān)的Biomarker？,Beyond研究中EGFR 分子標(biāo)志物探索性分析——EGFR突變狀態(tài)與貝伐單抗療效（PFS、OS）之間并未觀察到相關(guān)性,共有152名患者提供了組織樣本進(jìn)行分子標(biāo)志物分析 (n=85 B+CP組; n=67 Pl+CP組)

16、EGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效之間并未觀察到相關(guān)性對于突變陽性與野生型亞組均觀察到相似程度的治療獲益,Mut+ = 突變陽性; WT = 野生型,PFS (主要研究終點(diǎn)),數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日,17161005025000231782062492010,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,PFS,OS,J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,Be

17、yond研究中血漿VEGF生物標(biāo)志物探索性分析——血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐單抗療效無關(guān)聯(lián),血漿樣本來自274例患者血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐珠單抗的療效指標(biāo)PFS及OS均無關(guān)聯(lián)(與中位水平相比的高值對比低值),,數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日（PFS）; 2014年4月30日（OS）,J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,新Biomarker的探索：抗血管生

18、成藥物在RET+ NSCLC研究,2016 ASCO與ESMO最新報道的抗血管生成靶向在NSCLC治療領(lǐng)域的探索中，有4篇報道有RET+融合基因相關(guān),[1]ASCO 2016 9012# [2]ESMO 2016 1203PD [3] ASCO 2016 9012# [4]ESMO 2016 1204PD,阿帕替尼最新發(fā)表基礎(chǔ)研究——阿帕替尼在KIF5B-RET融合激酶通路的探索,研究結(jié)論：阿帕替尼呈劑量依賴性的抑制RET和Src的

19、磷酸化阿帕替尼顯著降低KIF5B-RET轉(zhuǎn)染細(xì)胞的遷移和侵襲能力,Oncotarget. 2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985,阿帕替尼對KIF5B-RET融合激酶的抑制作用,阿帕替尼抑制肺癌細(xì)胞活性，并抑制RET磷酸化，顯著降低轉(zhuǎn)染細(xì)胞的遷移和侵襲性,Oncotarget. 2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985,RET

20、+是否可能成為阿帕替尼在NSCLC的biomarker?有待進(jìn)一步探索！,共識：聯(lián)合化療可獲益爭議：單藥、靶靶聯(lián)合、免疫治療聯(lián)合是否獲益？,共識與爭議四：用藥方式,,目前已經(jīng)上市的抗血管生成NSCLC治療靶向藥物均須聯(lián)合化療,單藥、靶靶聯(lián)合、免疫治療聯(lián)合是否獲益？,,阿帕替尼晚期肺癌Ⅱ期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗(yàn),主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）

21、，疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL），安全性,主要研究終點(diǎn)：PFS,次要研究終點(diǎn)：OS,次要研究終點(diǎn)：療效指標(biāo),*疾病穩(wěn)定（SD）：包括未確定PR病例*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 ** *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,,阿帕替尼組可顯著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。,——VEGF和EGFR信號通路之間的協(xié)同作用,腫瘤生長使HER1/EGFR信號通路激活在腫瘤生長過程中，VEG

22、F持續(xù)表達(dá) EGFR信號通路的抑制使VEGF表達(dá)降低，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR自分泌信號傳遞,靶靶聯(lián)合的理論基礎(chǔ),Herbst RS,et al.J Clin Oncol,2005: 23:2544-2555.,VEGF+EGFR靶靶聯(lián)合治療NSCLC研究概況,1.J Clin Oncol 31:3926-3934.2. Lancet Oncol 2014; 15: 1236–44. 3.Lancet 2011; 377:

23、1846–54. 4.J Clin Oncol 2012(30): 2070-2078.,正在開展中的抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR TKI治療NSCLC的研究,數(shù)據(jù)來源：www.clinicaltrials.gov,L303研究：阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼的肺癌研究,,,阿帕250mg,研究名稱：阿帕替尼阿帕替尼一線聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變型ⅢB-Ⅳ期非鱗NSCSC研究研究編號： Ahead-L303牽頭單位及主要研究者：中山大學(xué)附屬

24、腫瘤防治中心張力教授,分層因素：性別、分期、PS評分，0/1既往接受的輔助治療/新輔助治療（是/否）,研究設(shè)計(jì),爬坡研究：,靶靶聯(lián)合研究：,免疫療法+抗血管生成治療可能革新抗腫瘤治療和實(shí)現(xiàn)個體化醫(yī)療,Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.,——血管正?；芴嵘庖咧委煹淖饔?免疫抑制,免疫刺激,TAM,T細(xì)胞,免疫治療,血管和基質(zhì),正?；?正?；鹾?異常缺氧,T細(xì)胞,TA