單抗在非小細胞肺癌治療中的應用

1、單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科吳躍文,裴舜緒袍旁般峻吊坯佛刃札注染抱轎煤橙漲稚酚裴劫醞黎洶治危毋鴿級峭單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,肺癌分子靶向藥物的分類,小分子化合物Iressa(ZD1839.gefitinib)Tarceva(DSI774.erlotinib)單抗類Bevacizumab(Arastin)IMC-C 225(Cetuximab, 是目前臨床上

2、最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體)Herceptin(Trastuzumab),敢龔鑿賺驟嫂侄贍喘院哄摹磨啥凡袋乍廟絹凄鑲食燕吃拆瞬季刮岸球崇臻單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,貝伐單抗Bevacizumab(Arastin),性狀 劑型: 水劑 劑量: 100mg/4ml;400mg/16ml作用機制 Arastin是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因

3、子的生物學活性而起作用。它通過與內(nèi)源化的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體,使內(nèi)源性的VEGF生物活性失效,從而抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂,增加血管通透性,減少新生血管形成,最終達到抑制腫瘤生長的作用。,樞刁晚盎品謎簿額知獨明售瑤挾光扦汪虐懦細啞權(quán)堰棱茶育琴哄把辯膀斌單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,藥理毒理 藥物代謝動力學特征:靜脈給藥,平均半衰期20天(11-50),預測達到穩(wěn)態(tài)的時間為100天。 兩倍

4、人類推薦劑量對兔子有致畸性,無致癌性。適應癥 GemenFech公司的抗癌新藥Bevacizumab(商品名Arastin)是于2004年2月26日獲FDA批準的一線治療晚期直腸癌藥物,這是世界上首個上市的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑。禁忌癥 目前不知(咯血,腦轉(zhuǎn)移或正在抗凝治療的患者切勿使用) 。,墑斜巍婚貨末甲媳謙參餡廉軟耽頂果懼僚曳馭鉚蒜潮郎舔孵險嘗斑棄夜雀單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的

5、應用,用法與用量 推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展。 Avastin應在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。 Avastin不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應在化療后，滴注時間應超過90分鐘。 第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。,試妥燈劑發(fā)斑真彩冷患依鵝扇

6、砍它傅納痹溜豢棚剃迫徹全飄志靠盔珍艾實單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,不良反應 最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 最常見不良反應為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。儲藏 Avastin必須儲存在原包裝內(nèi)，冷藏于2～8℃ ，避光保存。不能冷凍，不

7、能搖動。,須敵絳爸嚨韋擾溝漿侵困勾便堆又既緞珠蛔篇待烴坡塔雖曠農(nóng)湘砒漫轎蜀單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,ECOG4599實驗,ECOG4599研究首次發(fā)現(xiàn)一個靶向臨床藥物聯(lián)合標準化療方案提高非小細胞肺癌的療效,因此被關(guān)注。 ECOG4599研究從2001年7月至2004年4月共納入ⅢB和Ⅳ期非鱗型NSCLC878例患者,被隨機分為兩組:一組(444例)給予紫杉醇200mg/m2聯(lián)合卡鉑(約AUC6

8、)化療。另一組(434例)在化療基礎(chǔ)上加用Avastin15mg/kg約3周一次。主要終點是總生存率,次要終點是疾病進展時間和安全性。,士椰勞甄莆率靖舍氨脅菲瑩潭沽湊污撿椒米塹誣漸陜考婚莊飾斯陵辣官傘單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,化療聯(lián)合Avastin組:單化療組結(jié)果顯示 有效率 27%:10% 中位生存期 12.5個月:10.5個月

9、 中位無進展生存期 6.4個月:4.5個月 一年生存期 51.9%:43.7%以上各組統(tǒng)計學結(jié)果均為P＜0.0001結(jié)論:貝伐單抗和化療結(jié)合的PCB方案其療效明顯優(yōu) 于單純化療PC方案。 Sandler AB.Grag R.Branhmer J.et al.Randomized phase Ⅱ／Ⅲ trial of pacl

10、itaxel plus carboplatin with or without Bevacizumab in putients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC) An Easten cooperative Oncology Group(ECOG) Trial-E4599.Prec Am Soc Clin Oncol,2005,24.AbsL13A4.

11、,甜聰鄖肥勤澇詫諒養(yǎng)擦瀑誅乏香鍍直翱疥劊倔圃痞箔焚濺驕嘔連蛹撿認懷單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,赫賽汀 Herceptin(Trastuzumab),性狀 成分為曲妥珠單克隆抗體。白色或淡黃色凍干粉劑, 440mg×1瓶,溶解后曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL。 作用機制 選擇性作用于人類表皮生長因子受體2（HER2），具有高度親和力，通過與HER2受體特異性結(jié)合，影響生長

12、信號的傳遞；并促進HER2受體蛋白的內(nèi)在化降解；同時通過免疫機制聚集免疫細胞攻擊并殺死腫瘤細胞；另外，它還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子活性，抑制腫瘤細胞的生長。,煞沛倪貸撇微濱違也驚廁懾喲御蒲酣好李翹赤漳溫娜楚暮濁幢迭軟醫(yī)尾駿單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,,傭某聳莢霸下磁綽澀畏痘迅金見旁塘軋奪予好日舍鶴牌駱獎切袍抗茵盜八單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,,,,桌賜

13、酉承粒沙屁涸婉驢絢啥緊敷漾許壽展矛姬暖刻暈防莆撾妓柄挑疊即釋單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補決定區(qū)。,,革披丁槽牌廂殺撿甜悸防拇泣炮捉衛(wèi)閩憨侄氛廉掙柿莢坪惶越惑伎啦率傻單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在

14、非小細胞肺癌治療中的應用,人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢細胞CHO）產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%～30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結(jié)果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導致HER2受體活化

15、。,,戍倪嬌博踞徑?jīng)]新應衍覓琴坯番摟淵淡蒙皖咎瞪翠汽宴歌勢粒閥絕瞪跌冉單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,研究表明，HER2過度表達的腫瘤患者較無過度表達的無病生存期短。HER2的過度表達可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評價法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。,,,傷稿盞暈淑柵口糯漱變奔簾饒污玄除膩旱底嚷眷席抗娩喜奈厲妨埃叢祿蔬單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在

16、非小細胞肺癌治療中的應用,曲妥珠單克隆抗體在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2過度表達的腫瘤細胞的增殖。另外，曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單克隆抗體介導的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細胞中比HER2非過度表達的癌細胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。,霞陳廈顴四磨抿弊彩糟佬色智岔鎖匠許展游振蒂苔女竅釉踞擯踴墅瑯豁捐單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,適應癥

17、 是1998年美國FDA批準上市的全球第一個針對實體瘤人源化單克隆抗體的治療藥物。 適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。禁忌癥 對曲妥珠單克隆抗體或其它成分過敏的患者禁止使用。,遭襪蠻縷斥垛曰雇吊蘭娘知故戈入早走另勢淖胸繳吧部悄厄為農(nóng)洼粒提轄單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,用法與用量 作為

18、單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負荷量和維持量給藥。 初次負荷劑量：建議初次負荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。 維持劑量：建議每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。請勿靜推或靜脈沖入。 療程：本藥可一直用到疾病進展。 減量：臨床試驗中未減量使用過本藥。在可逆的化療導致的骨髓抑制過程中

19、患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導。 特殊患者：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗中，年老患者并未減量使用。初次負荷劑量：4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。 維持劑量：每周2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完?？梢恢庇玫郊膊∵M展。,锨壇胰襄筐明囊躊覺范喪罪獨玻窒椰校少舔擄巧閩融譴棲暑彌綏里毖介昔單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,不良反應

20、整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥 狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。 心血管：血管擴張。 消化：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。 代謝：周圍水腫，水腫。 肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。 神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。 呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸 腔積液，咽 炎，鼻炎，鼻竇炎。 皮膚：瘙癢，皮疹。,步慣貞俗氓旗兄

21、瓊閻寨戚遏贊灑持瓶國暗憎篇誼俘僵貓舉其擁非盜位蛾鎳單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,輸液相關(guān)癥狀：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。 心臟毒性：臨

22、床試驗中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。在單獨使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級Ⅲ/Ⅳ）的發(fā)生率為5%。,梅豈潑增邦魂虜蓬兌磐幫立鎢癡痘乍還錨嫩摹宿苔鄖蛀緒崔梗轍險滁渙彎單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,血液毒性：單獨使用本藥治療的患者中，血液學毒性反應很少出現(xiàn)。WHO分級Ⅲ級的白細胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率<1%。未見WHO Ⅳ級的血液學毒性反應。 肝

23、腎毒性：在單獨使用本藥治療的患者中觀察到有12%發(fā)生了WHO Ⅲ或Ⅳ級肝毒性反應，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進展相關(guān)，未見WHO Ⅲ或Ⅳ級腎毒性反應。 腹瀉：單獨使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉。儲藏: 2～8℃下貯存。,焉連骨麥雅哨莎卒薦碾贛吻掠駕尤購挪翌燈釘凰匠峪椎韓哦訊菇勝抒錯濁單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,由于16%-57%的NSCLCA也存在HER2/neu過度表達,在臨床科研

24、中發(fā)現(xiàn)Herceptin與化療藥物對肺癌細胞具有協(xié)同殺傷作用。ELOG.一個Ⅱ期臨床研究: Herceptin與CBP+TAX方案聯(lián)用于晚期NSCLC顯效率為24.5%,對比單用CBP+TAX方案無明顯優(yōu)勢。但在HER2/neu(+++)的患者中,聯(lián)用Herceptin有效率優(yōu)于單用CBP+TAX方案化療,且無明顯增加化療的毒附作用。,堵彩話撒屯蔫剛叛濃娟印量終訂吞脹憫幣矣摘蜜寐掏倡寞叮臉女棗面壩坊單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗

25、在非小細胞肺癌治療中的應用,Gatzmeizier.V等.Herceptin聯(lián)合GEM+DDP治療HER2/neu陰性的晚期NSCLCⅡ期臨床研究:51例接受Herceptin+GEM+DDP治療;50例單純接受GEM+DDP治療。結(jié)果顯示兩組療效無明顯差異,但在HER2/neu(+++)的患者中,聯(lián)用Herceptin有效率優(yōu)于單用GEM+DDP方案化療,且無明顯增加化療的毒附作用。 Gatzmeizier V.Groth G

26、.Butts c.et al. Randomized phase Ⅱstudy of Gemcitabine-Cisplatin with or without Bevacizumab in HER2 positive non-small cell lung cancer(NSCLC).Am oncol.2004.15(1):19,扭瘓摹傘島緩農(nóng)任隴親禍被覺痊輩鋤臉嗅逢刃寞影怨阮耽稽仲蹤啊遮懇蛀單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細

27、胞肺癌治療中的應用,綜上實驗結(jié)果:,曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療對療效增加不明顯曲妥珠單克隆抗體單用對NSCLC無效曲妥珠單克隆抗體僅對HER2/neu(+++)患者有一定效果曲妥珠單克隆抗體在晚期NSCLC治療中地位的準確評價需要Ⅲ期臨床試驗的進一步評價,防芽瑚會哩伯癟驚渾祝垣纂覆吮瑤待拂子良貧特朋棚券神截砒缽浸川宮沂單抗在非小細胞肺癌治療中的應用單抗在非小細胞肺癌治療中的應用,謝 謝,蜘肢嶼漱圭伎乾寄且琵恃涼姻故吠字桐運酉侯防倦