阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌中的治療探索

1、1,東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州中心醫(yī)院,阿帕替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療探索,,內(nèi) 容,二、阿帕替尼臨床研究進(jìn)展,一、研究背景,三、阿帕替尼治療晚期肺癌Ⅲ期試驗(yàn),,3,研 究 背 景,,血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制,Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,,,持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān),,Clin Oncol

2、,2001;19:1207-1225.,相關(guān),,6,抗血管生成是腫瘤治療的重要方法,抗腫瘤血管生成示意圖,,阻斷血管生成,Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.,,,,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Re

3、views Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。,,8,,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。,Holmes

4、K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,,,,,,9,與傳統(tǒng)治療相比，通過多項(xiàng)作用提高化療療效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L

5、, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, e

6、t al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. M

7、iller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Me

8、siano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ri

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11、es & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et

12、 al. J Urol 1999; 161:960-963.,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009 4. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 5. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer

13、 Drugs 2010; 6. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 7. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 8. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986. 9. Clin Cancer Res; 16(15) August 1, 2010,,10,抗血管生成的靶向治療策略,抗VEGF/V

14、EGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng) 抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs,,抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,,抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽,,13,血管靶向藥治療非小細(xì)胞肺癌,,14,阿帕替尼的研究背景,抗血管

15、生成的靶向治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn) 之一高度選擇性的VEGFR2小分子抑制劑（化學(xué)1.1類新藥）擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)獲得II/Ⅲ期臨床研究批件（2009年），批件號(hào)2009L03464第一個(gè)適應(yīng)癥（晚期胃癌），獲得CFDA上市批準(zhǔn)（2014年）,,2024/3/9,15,藥物作用機(jī)制,抗VEGF-1抗體,適配體,,可溶性VEGFR,VEGF捕獲,抗VEGF抗體,抗VEGF-2抗體,阿帕替尼,,,16,阿帕替尼作用機(jī)制,阿帕替

16、尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制,,<,17,有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生,有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成,有效抑制微血管生成,阿帕替尼對(duì)對(duì)大鼠動(dòng)脈環(huán)的微血管抑制作用,,18,阿帕替尼對(duì)EGFR野生型肺癌的抗腫瘤活性,人肺癌A549裸鼠移植瘤,人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤,阿帕替尼 200 mg/kg,阿帕替尼

17、 200 mg/kg,,2024/3/9,19,,,組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。,20,阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）體外細(xì)胞毒性低，預(yù)示臨床中骨髓抑制作用可能較低體內(nèi)對(duì)EGFR野生型肺腺癌裸鼠

18、抑制瘤抗腫瘤作用顯著通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用,小 結(jié),,阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹,22,Ⅰ期臨床研究,臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究,Ⅰ期的臨床研究設(shè)計(jì),耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量,藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征,,實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥進(jìn)食影響,健康受試者單次給藥代謝、排泄,,23,Ⅰ期耐受性研究,,,,DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例

19、。,1000mg/天,N=3,晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.,起始劑量,改良Fibonacci法,*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。,,,24,甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究,,25,試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì),

20、主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等,隨機(jī),阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究,,26,II期試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù),Ⅱ期試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期mPFS（月）(FAS),HR: 0.27895% CI: (

21、0.170, 0.455)P<0.0001,,,,阿帕替尼療效優(yōu)于其他TKI，可能會(huì)成為第一個(gè)獲得肺癌單藥Indication的抗血管生成TKI,,27,主要不良事件（發(fā)生率≥10%）,,28,與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析,,阿帕替尼治療晚期肺癌Ⅱ期試驗(yàn)中，高血壓、蛋白尿可預(yù)期的 不良反應(yīng),,29,阿帕替尼治療晚期肺癌Ⅱ期試驗(yàn)中，血液學(xué)及肝毒性發(fā)生率較低,,與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析,,30,高血壓、蛋白尿的發(fā)生時(shí)間,高血

22、壓首次發(fā)生時(shí)間,中位時(shí)間：7.5 d,蛋白尿首次發(fā)生時(shí)間,中位時(shí)間：22 d,為了有效控制高血壓，將第一周期第7天設(shè)置訪視,,31,總 結(jié),,2024/3/9,32,阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn),,33,血管靶向藥治療晚期NSCLC經(jīng)驗(yàn),貝伐單抗：肺鱗癌出血發(fā)生率較高Nintedanib：肺鱗癌中并未表現(xiàn)出OS差異，聯(lián)合用藥Ramuricumab:聯(lián)合用藥，PS0-2分,,34,發(fā)生率,高血壓與出血的發(fā)生率與同類

23、相當(dāng),35,36,37,試驗(yàn)?zāi)康?觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性,,38,主要療效指標(biāo)：總生存期 OS；次要療效指標(biāo)：無進(jìn)展生存期 PFS客觀緩解率 ORR；緩解持續(xù)時(shí)間 DOR;疾病控制率 DCR；生活質(zhì)量評(píng)分 QoL；探索性分子標(biāo)志物,有效性評(píng)價(jià),,39,,安全性評(píng)價(jià),開始治療至療后30天內(nèi)NCI-CTC AE 4.0,開始治療至療后30天內(nèi)

24、記錄：癥狀描述、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取措施、最終結(jié)果和轉(zhuǎn)歸,,40,試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國46家單位,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG 評(píng)分0 -1肝腎、心功能正常,阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278),阿

25、帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139),隨訪至死亡,80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,,,,分層：年齡、性別含鉑類化療療效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,,,2024/3/9,41,III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行狀況,入組情況：2/3完成入組常見不良反應(yīng)，蛋白尿，手足皮膚反應(yīng)，高血壓等，與其他抗血管生成藥物類似可耐受，可預(yù)期，可控制,,42,總結(jié),阿帕替尼高度選擇性結(jié)合VEGFR2，強(qiáng)效抗腫瘤血管生成阿帕替尼