csco阿帕替尼治療胃癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)

1、提綱,CONTENTS,,阿帕替尼專家共識(shí)解讀,背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié),指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼,阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)*,【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的

2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專家學(xué)

3、者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論，多次修改，最終形成了本共識(shí)，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應(yīng)用； 安全管理,,*秦叔逵，李 進(jìn) 執(zhí)筆,,胃癌是全球性常見腫瘤,CA Cancer J Clin最新發(fā)表的2012年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告,,胃癌：2012年全球新發(fā)95.2萬例東亞地區(qū)最多見,男 女,,Torre LA,

4、et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.,GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].Lyon, France: International Agency for Re

5、search on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year,中國是胃癌發(fā)病率最高的國家之一全球每年新增952,000病例其中，亞洲占73.5%，而中國占47%中國的胃癌具有三大特點(diǎn)：“晚，難，差”好發(fā)部位：胃竇部是最常見的發(fā)病部位胃食管結(jié)合部有升高的趨勢,中國胃癌高發(fā)難治,胃癌發(fā)病率和死亡率均

6、高,全球：發(fā)病率─第6位 死亡率─第4位,我國：發(fā)病率─第2位 死亡率─第3位,,,聚焦中國,形勢嚴(yán)峻,1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2015 年中國腫瘤登記年報(bào).,胃癌的5年生存率,,胃癌的分期與預(yù)后,NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物,,NCCN Clinical P

7、ractice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015).,,,治療現(xiàn)狀 盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案,理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展,生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物,胃癌二線治療失敗后的抉擇,1. 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見2. 胃癌診療規(guī)范(2

8、011年版),,沒有陽性數(shù)據(jù),,臨床需求沒 有滿足,仍在試驗(yàn)階段,,新的重要選擇,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗VEGF/VEGFR治療：雷莫蘆單抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib,,抗HER-2治療：曲妥珠單抗Trastuzumab,,,×,抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略,提綱,CONTENTS,,阿帕替尼專家共識(shí)解讀,背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼

9、治療胃癌安全性管理建議總結(jié),甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦®）,系列臨床研究業(yè)已充分證明：阿帕替尼用于國人晚期胃癌三線及三線以上治療是有效和安全的。,II期研究,III期研究,新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑2014年11月獲得CFDA批準(zhǔn)作為1.1類新藥上市,阿帕替尼的作用機(jī)制,同期研發(fā)的針對(duì)VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制劑,,阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究,二線及以上化療失敗后的晚

10、期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141),B：阿帕替尼850mg po qd,C：阿帕替尼425 mg po bid,A：安慰劑po qd,R,推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究劑量為： 850 mg qd,6.38,3.7,13.0,3.2,1.4,ORR(%),mPFS(月),,主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS 次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,全分析集（FAS）,Li J, et al. J Clin Oncol, 201

11、3, 31(26):3219-3225.,0,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性,阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究,疾病進(jìn)展或,二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273),阿帕替尼850mg qd,安慰劑850mg qd,隨訪至死亡,R,全分析集（FAS）數(shù)據(jù),,符合終止標(biāo)準(zhǔn),Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.,阿帕替

12、尼II/III期臨床研究安全性小結(jié),Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中：不良事件（AE）的類型和發(fā)生率基本一致；與已上市的其他同類藥物相類似，未出現(xiàn)非預(yù)期的AE。常見的AE，包括： 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降； 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)：多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量下調(diào)、暫停給藥及對(duì)癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。,提綱,CONTENTS,,阿帕替尼專家共識(shí)解讀,背景與概述阿帕替

13、尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié),阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法,注意事項(xiàng)：　認(rèn)真閱讀說明書，重視患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片說明書,阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整,850mg qd,如果劑量調(diào)整至250mg后患者仍不能耐受， 則應(yīng)暫?；蚪K止用,體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，1~

14、2 周后再酌情增加劑量。,500 mg 起,,1-2周后,個(gè)體化采用起始劑量,考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始,不良反應(yīng)概述,阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥５％）包括：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）非血液學(xué)毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共識(shí)建

15、議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量,注：a第1次劑量調(diào)整為750mg qd，第2次劑量調(diào)整為500mg qd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫停或終止用藥。,一般不良反應(yīng),乏力：乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94％，其中3~4級(jí)乏力的發(fā)生率為2.69％。對(duì)于1~2級(jí)乏力，無需劑量調(diào)整；3~4級(jí)乏力，則需進(jìn)行積極對(duì)癥處理和劑量調(diào)整。,Kollman

16、nsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.,一般不良反應(yīng),腹瀉：通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31％，其中3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為1.35％。對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，一般無需調(diào)整劑量；其中2 級(jí)腹瀉時(shí)，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對(duì)

17、于3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對(duì)癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營養(yǎng)；及時(shí)停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。,Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.,特別關(guān)注的不良反應(yīng),,,,高血壓,,,,蛋白尿,,,,手足皮膚反應(yīng),,,,出血,高血壓是抗血管生成藥物的常見不良

18、反應(yīng),“,”,.,,高血壓,高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFRR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。,1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bi

19、o Drugs, 2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況,血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一 般通過應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(>150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。,,高血壓,導(dǎo)致高血壓的可能因素,抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增

20、加，也是發(fā)生高血壓的不良因素,,高血壓,1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.,美國NCI推薦：監(jiān)

21、測血壓應(yīng)該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程,明確基線血壓,,,,治療前,保持血壓穩(wěn)定和盡可能<140/90mmHg治療初期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓,,,,治療中,高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓 (<140/90mmHg) ；血壓正?；颊?不推薦預(yù)防性降壓治療,,高血壓,1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604.

22、 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237.3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.,阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議,高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC AE 4.0)

23、和防治建議,,高血壓,降壓藥的選擇,,,,,,,遵循《中國高血壓防治指南2010》，并且參考患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn),A,B,合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）,C,阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4酶進(jìn)行代謝，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能抑制CYP3A4系統(tǒng)，因此不建議采用該類藥物控制血壓,,高血壓,1. 中國高血壓防治指南2010 2. 老年高血壓的診斷

24、與治療中國專家共識(shí)(2011版)3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.,阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況,蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后３周左右發(fā)生，通常無癥狀，系可逆性 通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般無需特殊處理,,蛋白尿,抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制,腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)↑，超過腎小管重吸收能力；腎小管上皮細(xì)胞的蛋白水解酶↓,E

25、remina V, et al. Nephron Physiol, 2007, 106(2):32-37.,,蛋白尿,腎功能不全患者使用阿帕替尼需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測,,蛋白尿,,美國慢性腎功能不全（CKD）分期,腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時(shí)需謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測； 腎功能不全３期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期檢查患者的尿常規(guī)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個(gè)月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時(shí)尿蛋白定量 之后每4周

26、檢查1 次； 發(fā)生蛋白尿時(shí)，要及時(shí)就醫(yī)。,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.,阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議,,蛋白尿,蛋白尿分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-CTC AE 4.0)和防治建議,基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用,手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一,阿帕

27、替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中HFSR的發(fā)生率,,HFSR,阿帕替尼引起的HFSR的特征: 發(fā)生率與同類藥物相似； 多在服藥后2~3周發(fā)生，通常為輕中度； 支持對(duì)癥治療?？蓽p輕或緩解。,1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.,2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.,防治建議：教育患者在服用阿帕替尼

28、期間應(yīng)該避免手掌和足底的機(jī)械性損傷和摩擦。手足都應(yīng)避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來保護(hù)皮膚；避免進(jìn)食辛辣、刺激性食物。如發(fā)生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持對(duì)癥治療，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔濕潤，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑；可局部外用去角質(zhì)化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、5%水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑等，必要時(shí)采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚；局部使

29、用抗真菌或抗生素治療；適當(dāng)服用B 族維生素（B1、B6 和核黃素）以及塞來昔布等。如果有過度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請(qǐng)足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重；且足療后立即使用保濕軟膏。,阿帕替尼相關(guān)HFSR 防治建議(1),,HFSR,1. Porta C, et al. Clin Exp Med, 2007, 7(4):127-134.2. Manchen E, et al. J Support Oncol, 2011, 9(1

30、):13-23.,阿帕替尼相關(guān)HFSR 防治建議(2),,HFSR,手足皮膚反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-CTC AE 4.0)和防治建議,阿帕替尼未明顯增加出血傾向,*一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生,,出血,抗血管生成藥物可能引起出血的機(jī)制,抗血管生成藥物,,,出血,Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.,01,02,03,04,胃部存在活動(dòng)性消化潰瘍病灶，且大便潛血（＋＋

31、）者,對(duì)于大便潛血（＋），且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進(jìn)行手術(shù)切除的，建議進(jìn)行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經(jīng)治醫(yī)師認(rèn)為有可能引起瘤灶出血者,凝血功能異常，具有出血傾向者,阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(1),３個(gè)月內(nèi)有黑便和/或嘔血病史者,具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用阿帕替尼,,,出血,阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(2),,,,用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率,關(guān)注患者是否發(fā)生出血傾向及有關(guān)癥狀,一旦出現(xiàn)嚴(yán)重異常(３/4級(jí))，建議停藥

32、,如果發(fā)生上消化道大出血，不行立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規(guī)積極治療出血,曾經(jīng)發(fā)生動(dòng)脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼,在服用阿帕替尼過程中需要進(jìn)行某種手術(shù)，應(yīng)在預(yù)定手術(shù)前中斷用藥直至傷口完全愈合,,,出血,提綱,CONTENTS,,阿帕替尼專家共識(shí)解讀,背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié),總 結(jié),系列臨床研究業(yè)已證明：采用阿帕替尼治療

33、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌療效確切，具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益；同時(shí)，在獲得CFDA批準(zhǔn)上市之后，已經(jīng)初步積累了許多的用藥經(jīng)驗(yàn)。本共識(shí)結(jié)合了阿帕替尼治療晚期胃癌II/III期臨床研究的數(shù)據(jù)、上市后臨床用藥情況、專家學(xué)者的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及其他抗血管生成靶向藥物的使用情況，對(duì)于如何合理、安全有效地應(yīng)用阿帕替尼提出了意見和建議，提供給臨床醫(yī)師作為用藥參考。,鳴 謝！,阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí),中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全

34、管理專家委員會(huì) 秦叔逵，李進(jìn) 執(zhí)筆,共識(shí)專家（按姓氏拼音排序）,白春梅 戴廣海 樊青霞 房澍名 馮繼鋒,胡 冰 華 東 梁 軍 劉 平 劉天舒,劉云鵬 馬 冬 馬須春 馬學(xué)真 茅國新,歐陽學(xué)農(nóng) 潘宏銘