吉非替尼靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效預(yù)測和預(yù)后因素研究.pdf

1、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文吉非替尼靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效預(yù)測和預(yù)后因素研究姓名：王燕申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：孫燕;張湘茹20070501中國坍和醫(yī)科大學(xué)博士研究生論文二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對多細(xì)胞機(jī)體的細(xì)胞生長，分化及各種細(xì)胞功能的協(xié)調(diào)是必須的。目前已克隆了幾百種編碼各種受體、蛋白激酶、磷酸酶及其他調(diào)節(jié)蛋白的基因。從理論上說，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任一環(huán)節(jié)都有可能開發(fā)出新抗腫瘤藥。以上皮生長因子受體( E

2、G F R ) 為代表的c r b B 基因家族包括咖B l ( E G F R ) ，e r b B 2 ( h e r - 2 ／n e u ) ，e r b B 3 ，e r b B 4 四個成員。它們都有酪氨酸激酶活性，且具有極為相似的結(jié)構(gòu)： ( 1 ) 細(xì)胞外的一段糖基化肽鏈，是與配體結(jié)合的部位；( 2 ) 中問是單一的及疏水性的跨膜區(qū)； ( 3 ) 然后是具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)。很多細(xì)胞外信號通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而

3、調(diào)控細(xì)胞活動，一旦特異性配體如E G F 或T G F - a 結(jié)合上去，就能夠通過相應(yīng)酪氨酸激酶殘基的自身磷酸化作用而激活受體，從而激發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連鎖反應(yīng)使D N A 合成、細(xì)胞生長和存活。目前認(rèn)為酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制可能通過以下途徑實現(xiàn)：抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)，使細(xì)胞分裂阻滯在G 1 期，誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡，抗新生血管形成等．包括單靶點酪氨酸激酶抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑( 見表1 ) ．表l F D A 業(yè)已批準(zhǔn)

4、上市的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物藥物 商品名 適應(yīng)癥伊馬替尼( i m a t i n i b ) 格列衛(wèi)( $ 1 i v e c ，g l e e v e c ) 慢粒白細(xì)胞，G I S T吉非替尼( g e f i t i n i b ) 易瑞沙( i r e s s a ) N S C L C埃羅替尼( e r l o t i n i b ) T a r c e v a N S C L C ，胰腺癌索拉芬尼( s o r a f e n i

5、b ) N e x e v a r 腎癌、肝癌s u n i t i n i b S u t e n t 腎癌、G I S T范得他尼( v a n d e t a n i b ) g a c t i m a 甲狀腺癌( 一) 單靶點酪氨酸激酶抑制劑：E G F R 在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)．如肺癌( 4 0 ％- 8 0 ％) 、頭頸鱗癌( 9 0 ％- 1 0 0 ％) 、結(jié)直腸癌( 2 5 ％- 7 7 ％) ，胰腺癌