驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療.pdf

1、本文從以下幾個(gè)方面闡述了驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療。
　　第一部分 c-MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌的臨床病理特征及克唑替尼療效
　　目的:
　　目前，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示伴有細(xì)胞間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET)擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)具有其獨(dú)

2、特的臨床及預(yù)后特征。c-MET基因有望成為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。然而，在NSCLC中，c-MET基因的預(yù)后價(jià)值以及抗c-MET治療的真正受益人群仍不明確。本研究旨在通過(guò)c-MET擴(kuò)增與非擴(kuò)增晚期NSCLC的對(duì)比分析，探討c-MET擴(kuò)增NSCLC患者的臨床病理特征、治療及預(yù)后，從而在臨床中為c-MET擴(kuò)增NSCLC患者的治療提供參考。
　　方法:
　　收集2015年3月-2016年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院用熒光原位雜交(

3、fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)方法進(jìn)行c-MET基因檢測(cè)的NSCLC患者，分析這些患者的臨床病理數(shù)據(jù)、基線特征、一線治療后的無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)、抗c-MET治療后的PFS以及客觀緩解率(objective response rate, ORR)。
　　結(jié)果:
　　本研究共納入245例NSCLC患者，其中22例(9.0％)患

4、者伴有c-MET基因擴(kuò)增。相對(duì)于不伴c-MET擴(kuò)增的NSCLC患者，c-MET基因擴(kuò)增的患者更傾向于發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移(68.4％ vs32.9％，p=0.003)，而發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(47.4％ vs75.0％，p=0.008)和骨轉(zhuǎn)移(15.8％ vs42.8％，p=0.021)的概率較低。c-MET擴(kuò)增與不擴(kuò)增的晚期NSCLC患者一線治療后的PFS分別為7.9個(gè)月和8.8個(gè)月(p=0.033，HR=1.717)?？诉蛱婺嶂委焎-MET原發(fā)擴(kuò)

5、增與繼發(fā)擴(kuò)增患者的ORR分別為75.0％和50.0％。在伴有c-MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中，應(yīng)用克唑替尼靶向治療和非靶向治療患者的PFS分別為3.8個(gè)月和1.9個(gè)月(p=0.087，HR=0.395)。在應(yīng)用克唑替尼靶向治療的c-MET擴(kuò)增患者中，c-MET基因拷貝數(shù)≥9.0和小于9.0的患者PFS分別為7.0個(gè)月和0.5個(gè)月(p=0.007)。
　　結(jié)論:
　　c-MET基因擴(kuò)增的NSCLC患者具有其獨(dú)特的臨床特征，

6、該類(lèi)患者可能從克唑替尼靶向治療中獲益，伴有c-MET基因拷貝數(shù)高度擴(kuò)增的患者可能是克唑替尼抗c-MET靶向治療的真正受益人群。
　　第二部分 克唑替尼對(duì)伴有不同ALK基因重排變異體的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療
　　目的:
　　間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因重排在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中的發(fā)生率約5％?？诉蛱婺?/p>

7、是伴有ALK基因重排的晚期NSCLC患者的一個(gè)有效治療手段。然而，不同的患者在接受克唑替尼治療后，其療效及無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)具有很大差異。本研究通過(guò)二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)的檢測(cè)方法，探索和分析克唑替尼療效與ALK基因重排不同變異體和豐度之間的關(guān)系。
　　方法:
　　納入2013年6月-2016年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)

8、院內(nèi)科接受克唑替尼治療的ALK基因重排晚期NSCLC患者89例，47例患者的腫瘤組織標(biāo)本可用于再次檢測(cè)。應(yīng)用NGS方法檢測(cè)這47例患者組織標(biāo)本中ALK基因重排的不同變異體及豐度情況，回顧性分析了這些患者的臨床資料、克唑替尼治療情況及療效。
　　結(jié)果:
　　89例ALK基因重排晚期NSCLC患者接受克唑替尼治療后的PFS為14.1個(gè)月(95％CI:11.27-18.43)。47例患者腫瘤組織標(biāo)本重新進(jìn)行了NGS檢測(cè)，結(jié)果顯示，

9、最常見(jiàn)的變異體(variant，V)類(lèi)型為V3a/b(29.79％,14/47)、V1(25.53％，12/47)以及V2(14.89，7/47)。6(12.77％)例患者伴有其他罕見(jiàn)的EML4-ALK融合變異體類(lèi)型，其余8(17.02％)例患者存在與包括KLC1、EPS15以及PRKARIA在內(nèi)的基因融合。與其他變異類(lèi)型相比，EML4-ALK融合基因的V2型患者在應(yīng)用克唑替尼后，其PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)(p=0.0513)。根據(jù)不同的ALK

10、基因融合豐度，將患者分為三組:低度(＜35％)、中度(35-55％)、高度(≥55％)。中度組患者克唑替尼治療后PFS優(yōu)于低度組及高度組(p=0.01)。將患者的其他基線臨床資料同時(shí)納入統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，ALK基因重排的變異體類(lèi)型及豐度是影響克唑替尼治療效果的重要因素。
　　結(jié)論:
　　與ALK基因重排的其他變異體類(lèi)型相比，EML4-ALK融合基因V2變異體的晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治療后，其PFS具有延長(zhǎng)趨勢(shì)。A

11、LK基因重排的豐度與克唑替尼療效的關(guān)系密切。
　　第三部分 存在驅(qū)動(dòng)基因突變肺鱗癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析
　　目的:
　　表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)以及Kristen大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma viraloncogene，KRAS)基因是非小細(xì)胞

12、肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。但目前，其在肺鱗癌中的研究數(shù)據(jù)十分有限。本研究旨在分析肺鱗癌患者EGFR、ALK以及KRAS基因的突變狀態(tài)，以及相關(guān)的臨床病理特征，從而為今后的治療提供相應(yīng)指導(dǎo)。
　　方法:
　　回顧性分析已行相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的肺鱗癌患者90例，利用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(amplification refractory mutation system，ARM

13、S)的方法進(jìn)行EGFR及KRAS基因檢測(cè)，熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)進(jìn)行ALK基因融合檢測(cè)。
　　結(jié)果:
　　90例患者均進(jìn)行了EGFR及KRAS基因檢測(cè)，8例患者為EGFR基因突變(8.9％);2例患者為KRAS基因突變(2.2％);18例患者通過(guò)FISH方法進(jìn)行了ALK基因融合檢測(cè)，1例患者存在EML4-ALK基因融合(5.6％)。女性患者的EGFR

14、基因突變率高于男性(p=0.022)。EGFR突變及野生型患者在病理分期(p=0.042)及分化程度(p=0.003)上均有差異。以胸膜為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位的EGFR突變患者比率高于EGFR野生型患者(p=0.013)，EGFR突變患者應(yīng)用靶向治療的無(wú)進(jìn)展生存(progression-freesurvival，PFS)有延長(zhǎng)趨勢(shì)(p=0.400)。ALK基因融合應(yīng)用靶向治療后可獲得理想療效。
　　結(jié)論:
　　肺鱗癌患者中仍存在EG