馬來酸卡比沙明口服液體緩釋給藥系統(tǒng)的構(gòu)建及其體內(nèi)外評價.pdf

1、馬來酸卡比沙明（Carbinoxamine Maleate，CAM）是一種帶有溫和鎮(zhèn)靜作用的抗組胺類藥物，臨床上被用來治療兒童季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎。目前我國3500多種化學(xué)藥品制劑中，90％的藥品沒有兒童劑型，供兒童專用的不足100種，缺乏適合兒童服用的藥物及相應(yīng)的劑型是我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的一大短板。針對以上現(xiàn)狀，本課題以CAM為模型藥物，圍繞制備適合兒童口服的液體緩控釋制劑開展探究性實驗，主要分為以下五個部分：
　　一、CAM

2、藥物樹脂的制備
　　對CAM溶液進行了全波長掃描，確定了CAM的最大吸收波長，建立了不同介質(zhì)中體外分析方法；考察了溫度、藥物濃度、樹脂類型等因素對靜態(tài)載藥的影響，靜態(tài)載藥動力學(xué)顯示，載藥過程屬于一級模型；考察了藥物濃度、流速、溫度對動態(tài)載藥的影響，結(jié)果表明，高濃度、高流速，動態(tài)載藥速度增加，穿透點出現(xiàn)早；通過比較分析，確定采用靜態(tài)載藥為CAM樹脂的制備方法，其最佳工藝條件為：100 mL濃度為3.0 mg·mL-1的CAM溶液，加

3、入300 mg Amberlite? IRP69，在25℃±0.5℃下進行載藥，平衡時間為2 h。
　　二、CAM樹脂的結(jié)合機制與體外釋放
　　通過SEM、XRD、IR、DSC等檢測方法證明了CAM與樹脂的結(jié)合方式是一種化學(xué)結(jié)合；考察了藥物樹脂體外釋放過程中的溫度、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)離子濃度、介質(zhì)體積、介質(zhì)中反離子類型等因素對藥物釋放行為的影響，CAM樹脂釋放屬粒擴散過程，其擴散速率隨釋放溫度、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)離子強度、介質(zhì)體積的升高而升

4、高，并且隨著介質(zhì)中反離子類型的不同釋放行為也發(fā)生相應(yīng)改變。
　　三、CAM樹脂的包衣工藝及處方研究
　　設(shè)計了采用反應(yīng)釜結(jié)合乳化-溶劑揮發(fā)法進行包衣的工業(yè)思路，通過考察攪拌速度、反應(yīng)溫度、真空度等條件對樹脂微囊釋放的影響，確定了最佳包衣工藝為轉(zhuǎn)速200 rpm、固化溫度35℃、真空度0.01 Mpa。在最佳包衣工藝條件下，考察了包衣處方對體外釋放行為的影響，并利用正交設(shè)計優(yōu)化處方，得到了最佳包衣處方：即以EudragitRL

5、100：EudragitRS100=1:1，包衣材料用量為CAM樹脂的16%，增塑劑用量為包衣材料用量的5%，制備的樹脂微囊粒徑均一、緩釋效果明顯、各批次樣品重現(xiàn)性良好，并且，CAM微囊釋藥符合一級動力學(xué)特征，藥物擴散以膜控為主。
　　四、CAM緩釋混懸劑的制備
　　測定了微囊的粒徑，潤濕性和濕真密度以及不同種類助懸劑的密度、黏度和流變學(xué)特征。以沉降體積比和再分散性為指標對助懸劑、填充劑和潤濕劑進行篩選，確定了螯合劑、矯味劑

6、和防腐劑的種類及用量，得到了混懸劑的最佳處方。對緩釋微囊混懸劑進行了體外釋放和穩(wěn)定性的考察，通過與包衣樹脂微囊釋放行為的對比，結(jié)果顯示，混懸介質(zhì)基本不影響藥物的釋放。在影響因素試驗和加速試驗中，通過對樣品性狀、澄清度、再分散性、藥物含量和泄漏量的考察，表明馬來酸卡比沙明緩釋混懸劑的穩(wěn)定性良好。
　　五、CAM緩釋混懸劑大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)研究
　　本章以SD大鼠為動物模型建立CAM的體內(nèi)分析方法，體內(nèi)分析方法專屬性、日內(nèi)和日間

7、精密度、方法回收率及穩(wěn)定性考察均符合要求。分別以CAM溶液為對照組，自制CAM緩釋混懸劑為實驗組，對大鼠進行口服給藥，采用非房室模型對兩者的藥物動力學(xué)參數(shù)進行了研究，并評價了兩者的相對生物利用度。藥動學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CAM溶液和自制緩釋混懸劑的Cmax分別為1885.78 ng·mL-1和1206.51 ng·mL-1，Tmax分別為3 h和6 h，t1/2分別為13.16 h和17.40 h，說明CAM混懸劑可降低血藥濃度峰值，延長達峰時