硝苯地平新型緩釋給藥體系的構(gòu)建、評價及生產(chǎn)設(shè)計.pdf

1、硝苯地平（Nifedipine，NF）為二氫吡啶類鈣離子內(nèi)流阻滯劑，是臨床上用于治療高血壓的首選藥物。硝苯地平難溶于水、普通制劑生物利用度差，藥物半衰期短，常規(guī)硝苯地平緩釋制劑工藝復(fù)雜、成本高，本文著眼于難溶性藥物增溶與緩釋制劑開發(fā)，采用PVP K25、SOLUPLUS等新型載體，嘗試將固體分散技術(shù)與骨架吸附技術(shù)相結(jié)合，一步法構(gòu)建硝苯地平的緩釋體系，通過新型增溶緩釋關(guān)鍵技術(shù)的探索，為硝苯地平新型緩釋制劑的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化提供重要參考，圍繞其

2、制備技術(shù)、體內(nèi)外質(zhì)量評價及初步生產(chǎn)設(shè)計開展一系列科學(xué)研究。論文共分以下五個部分：
　　第一章硝苯地平新劑型及其開發(fā)技術(shù)的研究進展
　　本章主要綜述了硝苯地平新劑型以及常見固體制劑開發(fā)技術(shù)的研究進展，提出了本文的研究思路和實驗設(shè)計設(shè)想，為研究計劃的確定和實驗設(shè)計的順利實施奠定基礎(chǔ)。
　　第二章處方前研究
　　建立了紫外分光光度法測定體外樣品中的硝苯地平含量，硝苯地平在2-20μg/mL的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，樣品日內(nèi)

3、、日間精密度均小于2％，平均回收率在99.7%-108.7%之間，重復(fù)性、穩(wěn)定性良好，該方法簡便、靈敏，適合于體外樣品中硝苯地平含量的測定。建立了HPLC法測定大鼠血漿樣品中硝苯地平的含量，硝苯地平色譜峰與內(nèi)標(biāo)色譜峰峰形和分離度均較好，血漿樣品對藥物的含量測定無干擾。硝苯地平體內(nèi)樣品在20-1000 ng/mL的范圍內(nèi)藥物含量與峰高比線性關(guān)系良好。大鼠血漿樣品的日內(nèi)、日間精密度均小于3%，平均回收率在99.23%-100.47%之間，2

4、4小時內(nèi)硝苯地平血漿樣品濃度RSD小于5%，該方法專屬性強、靈敏度高，適合體內(nèi)樣品中硝苯地平含量的測定。測定了硝苯地平在水、0.2%SDS水溶液、pH1.2鹽酸溶液、pH5.8磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液、pH7.4磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度，結(jié)果表明：硝苯地平在0.2%SDS水溶液中溶解度最大，達到（135.0±1.1）μg/mL，而在其他介質(zhì)中溶解度均小于30μg/mL，其中水中溶解度最差，僅為（5.1±0.3）μg/m

5、L。
　　第三章硝苯地平固體分散體的制備與性質(zhì)評價
　　以PVP K25、SOLUPLUS為主要載體材料，考察了溶劑法、熔融法等工藝對所制備的硝苯地平固體分散體體外釋藥性質(zhì)的影響。體外釋藥結(jié)果顯示：硝苯地平原料藥累積釋藥率不足30%；傳統(tǒng)工藝制備的硝苯地平固體分散體累積釋藥率在47%-65%之間；硝苯地平PVP K25固體分散體累積釋藥率達到70%-90%；熔融法制備的硝苯地平SOLUPLUS固體分散體累積釋藥率在55%-6

6、0%之間；但通過采用改變工藝和組成制備的SOLUPLUS溶劑法載藥固體分散體及SOLUPLUS/P188混合載體熔融法載藥固體分散體的累積釋藥率分別達到77%-87%、71%-76%，新工藝及新輔料均可顯著促進硝苯地平在固體分散體中的釋放速度?？疾炝讼醣降仄焦腆w分散體在水、0.2% SDS水溶液、pH1.2鹽酸溶液、pH5.8磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液、pH7.4磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度，結(jié)果表明：與原料藥相比，各種介質(zhì)

7、中各種硝苯地平固體分散體的平衡溶解度均顯著增加，其中NF-K25-SD和NF-SOLUPLUS-SD2二者相近且溶解度的增加最多，NF-SOLUPLUS/P188-SD其次。在每種固體分散體中，隨著載體比例的增大，溶解度也逐步提高。同時，采用 X-射線衍射法、差示掃描量熱法、掃描電鏡法考察了多種硝苯地平固體分散體中藥物的存在形式，結(jié)果表明：藥物主要以無定形的形式高度分散于載體中。
　　第四章一步法構(gòu)建硝苯地平緩釋體系及其釋藥特性研

8、究
　　采用一步法，以MCC和Kollidon SR為吸附劑，以硝苯地平固體分散體制備工藝為基礎(chǔ)，構(gòu)建了多種硝苯地平緩釋體系，并考察了其在0.2%SDS水溶液中的24小時釋藥特性。結(jié)果表明：硝苯地平和各種載體材料物理混合物在24小時內(nèi)釋藥速度最快，而采用吸附劑一步法制備的硝苯地平緩釋體系的體外釋藥速率，較濕法制粒的硝苯地平緩釋顆粒和物理混合物有顯著的降低，其24小時累積釋藥率為65%-71%之間，且吸附劑用量增加會使得藥物的釋放呈

9、現(xiàn)小幅的降低，但不同吸附劑用量對釋藥速度的影響不顯著。體外釋藥方程擬合結(jié)果顯示，各處方的釋藥方程均符合Higuchi釋藥模型。
　　大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果顯示：與原料藥相比，硝苯地平固體分散體的Cmax均顯著提高，NF-SOLUPLUS-SD2的Cmax高達358.684 ng/mL，Tmax沒有變化，t1/2小幅延長，AUC0-12顯著升高，固體分散體提高了藥物的血藥濃度，但是對藥物的釋放行為沒有本質(zhì)的改變。NF-K25-SD、

10、NF-SOLUPLUS-SD2、NF-SOLUPLUS/P188-SD相對于原料藥的相對生物利用度分別達到161.54%、156.28%、133.71%，硝苯地平固體分散體較為明顯的提高了其大鼠體內(nèi)的相對生物利用度。同時，以不同載體和工藝構(gòu)建的三種硝苯地平緩釋制劑與原料藥相比，除NF-SOLUPLUS/P188-SRP的Cmax有所降低外，其余緩釋制劑的Cmax均提高，NF-SOLUPLUS-SRP的Tmax不變，NF-K25-SRP、

11、NF-SOLUPLUS/P188-SRP的Tmax降低，緩釋制劑的t1/2、MRT和 AUC0-24均顯著升高，與原料藥相比， NF-K25-SRP、NF-SOLUPLUS-SRP及NF-SOLUPLUS/P188-SRP的相對生物利用度分別達到330.2%、231.6%和238.3%；與對應(yīng)的同種載體制備的固體分散體相比較，NF-K25-SRP、NF-SOLUPLUS-SRP及NF-SOLUPLUS/P188-SRP的相對生物利用度則

12、分別達到204.4%、148.2%和178.2%，且相對硝苯地平固體分散體而言，其緩釋制劑的t1/2、MRT都明顯增加，表明本文所構(gòu)建的硝苯地平緩釋體系能顯著提高藥物的生物利用度，且藥物體內(nèi)滯留時間延長，具有較明顯的緩釋作用，其中以混合載體熔融法制備的NF-SOLUPLUS/P188-SRP的大鼠體內(nèi)緩釋作用最為明顯，而以PVP K25溶劑法制備的NF-K25-SRP增加藥物大鼠體內(nèi)相對生物利用度的程度最高。
　　第五章硝苯地平緩