蛋白磷酸酶PPM1A調(diào)控胞質(zhì)RNA檢測(cè)通路的功能與機(jī)制研究.pdf_第1頁(yè)
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1、由胞質(zhì)核酸檢測(cè)通路起始的抗病毒固有免疫應(yīng)答是宿主細(xì)胞防御RNA/DNA病毒入侵的主要機(jī)制之一。當(dāng)病毒入侵宿主細(xì)胞后,通過(guò)逐次激活胞質(zhì)內(nèi)的核酸感知受體,膜偶聯(lián)的結(jié)頭蛋白MAVS/STING,蛋白激酶TBK1/IKKε,及信號(hào)中介蛋白轉(zhuǎn)錄因子IRF3,宿主細(xì)胞能快速響應(yīng)病毒侵入,生成多種Ⅰ型與Ⅲ型干擾素,及數(shù)百干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)物,建立抗病毒狀態(tài)抑制病毒入侵。但目前關(guān)于胞質(zhì)核酸檢測(cè)途徑的磷酸化與去磷酸化調(diào)控以及細(xì)胞如何保持抗病毒應(yīng)答的靜息狀態(tài)還所

2、知甚少。
  通過(guò)蛋白磷酸酶組學(xué)篩選,發(fā)現(xiàn)金屬依賴(lài)的蛋白磷酸酶PPM1A,依賴(lài)于其絲蘇氨酸磷酸酶活性,能夠強(qiáng)烈抑制RIG-Ⅰ受體起始的抗病毒固有免疫應(yīng)答和宿主細(xì)胞與個(gè)體的抗病毒能力。同時(shí),在Cas9介導(dǎo)的PPM1A敲除的表皮細(xì)胞和Ppm1a-/-的巨噬細(xì)胞中,細(xì)胞對(duì)病毒的固有免疫應(yīng)答和防御顯著增強(qiáng)。而且PPM1A基因敲除小鼠的抗病毒能力能顯著增強(qiáng);而PPM1A的轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)的抗病毒能力顯著減弱。在分子機(jī)制上,通過(guò)質(zhì)譜分析、免疫共沉

3、淀及免疫熒光,發(fā)現(xiàn)PPM1A與TBK1/IKKε形成內(nèi)源復(fù)合物,并且PPM1A能直接將處于激活狀態(tài)的MAVS和TBK1/IKKε去磷酸化,關(guān)閉信號(hào)復(fù)合體的形成,終止抗病毒信號(hào)。相反,活化的MAVS也能干擾PPM1A與TBK1/IKKε復(fù)合物的形成,抵消PPM1A對(duì)抗病毒信號(hào)的抑制作用。綜上所述,研究發(fā)現(xiàn)磷酸酶PPM1A是RIG-Ⅰ介導(dǎo)的抗病毒固有免疫應(yīng)答的生理調(diào)節(jié)因子,并鑒定其是作用于MAVS的首個(gè)磷酸酶。本研究促進(jìn)了對(duì)胞質(zhì)抗病毒通路的

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