循環(huán)腫瘤DNA在接受靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者中的臨床價(jià)值.pdf

1、目的:
　　探討接受靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)在預(yù)后、病情監(jiān)測(cè)中的作用，探索循環(huán)腫瘤DNA克隆動(dòng)態(tài)變化與療效的相關(guān)性。
　　方法:
　　選擇臨床試驗(yàn)BLTN-1b中18例簽署了知情同意的HER2表達(dá)陽性晚期乳腺癌患者，患者均接受不可逆EGFR/HER2雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的單藥治療，直至患者疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、患者撤回知情或研究者判斷必須終止用藥。給藥前和每2個(gè)給藥周期（56±3天，2

2、8天為1周期）采血，給藥第1、28天進(jìn)行密集時(shí)間點(diǎn)采血，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1以影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。采集血樣分離血漿，應(yīng)用雜交捕獲高通量測(cè)序檢測(cè)血漿循環(huán)腫瘤的單核苷酸變異、小片段插入和缺失、拷貝數(shù)變異，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析和log-rank檢驗(yàn)，探討循環(huán)腫瘤DNA與患者無進(jìn)展生存之間的關(guān)系。應(yīng)用Excel軟件繪制散點(diǎn)圖，分析定期隨訪檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA與評(píng)估疾病進(jìn)展之間的關(guān)系

3、。采用循環(huán)腫瘤DNA亞克隆分析方法PyClone進(jìn)行突變簇聚類，探索治療反應(yīng)不同的患者用藥后循環(huán)腫瘤DNA在克隆層面的動(dòng)態(tài)變化。
　　結(jié)果:
　　將基因突變和拷貝數(shù)變異個(gè)數(shù)相加作為變異數(shù)，以變異數(shù)＞5和≤5為分界，基線變異數(shù)＞5的患者平均PFS為17.3周，中位PFS為8周，基線變異數(shù)≤5的患者平均PFS為50.7周，中位PFS為31.6周，隨訪期間總變異數(shù)＞5的患者平均PFS為20.4周，中位PFS為15.7周，總變異數(shù)≤

4、5的患者平均PFS為73.9周，中位PFS為77.7周。分別對(duì)基線變異和總變異有差異的兩組進(jìn)行生存分析，結(jié)果生存曲線均有顯著性差異（p=0.037和p=0.023），變異數(shù)＞5的患者PFS更短。
　　6例首次療效評(píng)估即為PD的早期進(jìn)展患者中，5例患者ctDNA突變頻率變化趨勢(shì)與疾病進(jìn)展情況相符，6例隨訪6個(gè)周期后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期進(jìn)展組患者，ctDNA突變頻率變化趨勢(shì)均與病情進(jìn)展相符，其中3例ctDNA連續(xù)監(jiān)測(cè)較臨床提前8周發(fā)現(xiàn)疾

5、病進(jìn)展。
　　早期進(jìn)展和晚期進(jìn)展患者用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)ctDNA有所上升，ctDNA突變簇敏感實(shí)時(shí)地反映了用藥后腫瘤細(xì)胞的死亡，ctDNA以小時(shí)為單位的動(dòng)態(tài)變化很不穩(wěn)定，每種突變和每個(gè)亞克隆群的變化復(fù)雜。
　　結(jié)論:
　　1.接受靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者血漿循環(huán)腫瘤DNA基線變異個(gè)數(shù)和總變異個(gè)數(shù)與患者無進(jìn)展生存相關(guān)，變異個(gè)數(shù)超過5的患者無進(jìn)展生存更短。
　　2.循環(huán)腫瘤DNA定期監(jiān)測(cè)能夠反映接受靶向治療的