內質網(wǎng)應激通過AKT-TSC-mTOR信號通路調控自噬.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、內質網(wǎng)是真核細胞一種重要的細胞器,是細胞內蛋白質合成,修飾,折疊的場所。由于各種原因引起的內質網(wǎng)平衡的紊亂,稱為內質網(wǎng)應激。內質網(wǎng)應激會引起從內質網(wǎng)到細胞質和細胞核的信號傳導,最終幫助細胞恢復穩(wěn)態(tài)并得以存活。然而,嚴重的內質網(wǎng)應激可導致細胞發(fā)生自噬和凋亡。對于調控這一過程的精確機制目前知之甚少。本研究表明,內質網(wǎng)應激通過抑制mTOR通路引起細胞自噬,進而誘導細胞死亡。
   本實驗中,三種廣泛使用的內質網(wǎng)應激的誘導劑,包括衣霉素

2、,DTT和MG132均引起了LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉化。該轉化是細胞出現(xiàn)自噬的重要指標。同時,三種藥物也導致mTOR的活性大幅度下降。而抑制自噬可以顯著提高細胞在內質網(wǎng)應激下的存活率。已知TSC缺失的細胞中mTOR被組成型激活。而本實驗表明,在內質網(wǎng)應激中,TSC缺失細胞的自噬水平顯著低于其對照組細胞。由此可見,內質網(wǎng)應激導致的mTOR活性降低,是由于其對AKT/TSC/mTOR信號通路的下調所致。作為該通路中的兩個重要調節(jié)蛋白,PT

3、EN及AMPK并未參與該調控。4-PBA作為一種幫助蛋白質正確折疊的化學伴侶分子,部分恢復了由內質網(wǎng)應激下調的AKT/TSC/mTOR通路。
   另外,根據(jù)相關文獻報道,組成型激活的mTOR可導致內質網(wǎng)應激。本實驗結果表明,由組成型激活的mTOR所導致的內質網(wǎng)應激,減弱了RTK/P13K/AKT通路對多種生長因子的反應。同時,4-PBA可以恢復該反應。據(jù)此,本實驗提出一種新的機制用以解釋內質網(wǎng)應激引起的自噬,以及由mTOR到A

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