多肽小分子水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用.pdf

1、通過非共價鍵自組裝形成的多肽水凝膠由于其獨特的優(yōu)點：合成簡單，容易功能化且功能單元明確，生物相容性好，低免疫原性和低毒性，固有的生物降解性以及對外界環(huán)境的快速刺激響應(yīng)性等，經(jīng)過近二十年的發(fā)展，多肽水凝膠已經(jīng)在細(xì)胞三維培養(yǎng)，細(xì)胞治療，藥物控釋，疾病診斷和治療，增強機體免疫和再生醫(yī)學(xué)等方面展示了很大的應(yīng)用前景。并且有些短肽水凝膠在近幾年已經(jīng)逐步商品化。雖然多種多樣的水凝膠被設(shè)計合成，但是其實際應(yīng)用尤其是在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用剛剛處于起步階段。在本

2、論文，我們把多肽水凝膠與癌癥治療結(jié)合起來，旨在發(fā)展針對化療藥物，細(xì)胞治療以及免疫治療（抗體蛋白）的新型水凝膠載體系統(tǒng)。本論文的主要內(nèi)容可以分為如下四個部分：
　　1：我們設(shè)計合成幾種基于抗癌藥物紫杉醇和短肽/氨基酸的小分子水凝膠，其合成簡單易行并且形成的水凝膠有很高的包載率。通過控制氨基酸的種類以及多肽鏈的長度等可以精確控制藥物的包載率。我們發(fā)現(xiàn)即使紫杉醇連接上一個單獨的親水氨基酸，形成的分子也能形成非常穩(wěn)定的水凝膠，并且具有和紫

3、杉醇相同的藥效。同時我們發(fā)展了一種主要由紫杉醇自己所組成的水凝膠，動物實驗證實該水凝膠能直接注射進實體瘤阻止腫瘤的生長和遷移。血液中低濃度的紫杉醇和高的抗癌活性表明我們的紫杉醇水凝膠在化療中有很大的應(yīng)用前景。這種藥物既作為載體又作為運載貨物的自我傳輸體系有很大的希望應(yīng)用于臨床。2：我們設(shè)計一種新型靶向細(xì)胞線粒體的自組裝短肽分子，提出細(xì)胞器成膠殺死癌細(xì)胞的新策略。我們利用癌癥細(xì)胞微環(huán)境與正常細(xì)胞微環(huán)境的不同：癌細(xì)胞過量表達(dá)某些酶，以及癌細(xì)

4、胞的還原環(huán)境等，實現(xiàn)該分子在癌癥細(xì)胞內(nèi)可以組裝形成納米纖維，從而控制癌細(xì)胞的命運，但是對正常細(xì)胞沒有殺傷作用。更為重要的是，靶向線粒體基團的加入，可以利用線粒體周圍粘性比正常細(xì)胞高的特點，大大降低了自組裝分子的最低成膠濃度，實現(xiàn)在線粒體成膠，極大的降低了化合物使用量。
　　3：利用細(xì)胞膜表面的特性，我們發(fā)現(xiàn)含有D構(gòu)型氨基酸的自組裝多肽分子可以特異性富集在細(xì)胞膜表面，而由L構(gòu)型氨基酸組成的自組裝分子沒有這種現(xiàn)象。同時我們證明利用這種

5、性質(zhì)可以對細(xì)胞膜進行表面工程化，在細(xì)胞膜上面引入特定的多肽，蛋白等功能性分子。這種對細(xì)胞膜表面工程化的新策略可以很方便的應(yīng)用在細(xì)胞治療領(lǐng)域；我們接著根據(jù)蛋白質(zhì)多肽特異結(jié)合的性質(zhì)，設(shè)計一種蛋白質(zhì)表面誘導(dǎo)的自組裝體系，并且成功把遠(yuǎn)紅外/近紅外的環(huán)境響應(yīng)型熒光分子引入到該體系中，實現(xiàn)了體外和體內(nèi)檢測蛋白和多肽相互作用。這種蛋白表面誘導(dǎo)自組裝促使熒光分子變亮的策略在檢測（多聚）蛋白或者（多聚）蛋白-多肽之間的相互作用中，例如，阿茲海默癥和朊病毒

6、疾病等方面將會有很大的應(yīng)用前景。
　　4：我們提出一種通用的用來制備由多肽與一種或者多種蛋白共組裝形成的納米纖維水凝膠的方法。我們證明這種策略不僅在體外可以很好地保持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和生物活性，而且實驗證明它可以有效的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染蛋白和體外增強酶的級聯(lián)反應(yīng)。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)多肽與蛋白質(zhì)共組裝形成的納米纖維水凝膠能很強的增加動物免疫效應(yīng)，它能同時激活體液免液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。進一步實驗我們發(fā)現(xiàn)共組裝的納米纖維水凝膠可以通過增加 DC細(xì)胞