多靶點抗老年癡呆活性綴合物合成和構效研究.pdf

1、目的:
　　老年癡呆癥(AD，Alzheimer's disease)的發(fā)病率隨年齡的增長而顯著上升，據(jù)統(tǒng)計，85歲以上的老年人患該病的幾率高達40％。AD的治療費用高昂，為家庭和社會帶來了沉重的負擔。AD的發(fā)病機理尚未完全確定，最經典的理論是乙酰膽堿假說，該假說認為AD患者的認知和記憶功能障礙是由大腦內膽堿，特別是乙酰膽堿水平低下造成的，保持或提高乙酰膽堿水平能夠減輕AD的癥狀。但是，目前臨床上使用的抗AD藥物（主要包括利斯的明

2、、多奈哌齊以及加蘭他敏），并不能治愈AD，只能起到減輕癥狀和延緩病程發(fā)展的作用，而且其療效還存在爭議。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經細胞外周的淀粉樣斑塊是由蛋白大分子APP被β蛋白酶和γ分泌酶切割后的多肽片段富集后形成的。APP蛋白被γ分泌酶切割成長度不同的Aβ多肽片段，其中，含有42個氨基酸分子的Aβ42最易聚集成淀粉樣斑塊，一些有抗Aβ42聚集活性的化合物也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。據(jù)文獻報道，AD患者腦內銅鐵離子的水平異常升高，這些金屬離子能夠

3、催化活性氧化物質的生成，從而進一步促進其它氧化反應，加劇AD的病程進展。另外，金屬離子（銅、鐵、鋅等）是維系蛋白質分子之間結合的主要因子，通過鍵合相鄰Aβ致病蛋白分子發(fā)揮作用，促進Aβ寡聚體和多聚體的形成。因此，利用金屬離子螯合劑降低銅、鐵、鋅等金屬離子的腦內濃度也是治療AD的可能途徑之一。
　　他克林曾被認為是臨床效果最佳的乙酰膽堿酯酶抑制劑。1993年，F(xiàn)DA批準其在臨床上的應用。但是，人們很快發(fā)現(xiàn)他克林能夠升高血清丙氨酸轉氨

4、酶水平，對肝臟有毒性。因此，很快他克林就被FDA撤回。然而，他克林對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，而且其分子量低，結構相對簡單，易于進行結構改造。在分子中加入氨基酸片段能夠提高其與乙酰膽堿酯酶的結合能力，從而提高其乙酰膽堿酯酶抑制活性。
　　阿魏酸在自然界中分布廣泛，通常與咖啡酸共存，在小麥和桉樹等植物中含量很高。實驗證明，阿魏酸及其酯具有較好的抗氧化活性以及抗Aβ42聚集活性。
　　針對AD多病因共同作用的特點，

5、我們希望得到具有多重活性的抗AD活性分子。因此，我們將阿魏酸和他克林通過一個具有金屬離子螯合活性的側臂連接起來，就能夠得到一種同時具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、抗Aβ42聚集活性和金屬離子螯合劑活性的抗AD活性化合物。
　　方法:
　　在使用環(huán)己酮和鄰氨基苯甲腈合成他克林后，利用二氯乙酰氯和哌嗪等化合物合成目標化合物的連接臂;對阿魏酸的羧基甲基化或與不同氨基酸進行酰化反應后，在酚羥基上接上溴代側鏈。將上述兩個片段進行反應，得到目

6、標化合物。采用紫外吸收光譜檢測單體化合物對Aβ聚積中關鍵離子的螯合作用;利用硫黃素評價化合物抑制Aβ蛋白聚積的作用。
　　結果:
　　本實驗中共合成了34個他克林-阿魏酸衍生物及2個金屬離子螯合劑BAPTA衍生物，并對這些化合物的抗乙酰膽堿酯酶、抗丁酰膽堿酯酶抑制活性，抗Aβ42聚集活性和部分化合物的金屬離子螯合劑活性進行了測試。所合成的化合物顯示不同程度的抑制活性。
　　結論:
　　本實驗所用合成方法簡便可行，