老年癡呆癥

1、,,,ALZHEIMER’S DISEASE,歷史回顧,1906年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿洛依斯·阿爾茲海默 在檢查一位55歲女性死亡病人的大腦切片時(shí)發(fā)現(xiàn)有異?！俺恋砦铩背练e在腦組織。對(duì)于這一新發(fā)現(xiàn)的，不知原因的病例，醫(yī)學(xué)界命名為——阿爾茲海默綜合癥。,癡呆的定義,癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能損害綜合癥，具有以下至少三項(xiàng)精神活動(dòng)受損：語(yǔ)言、記憶、視空間能力、情感、人格和其他認(rèn)知功能（如計(jì)算力、抽象判斷力）。,癡呆的分型,癡呆,,皮

2、質(zhì)性—阿爾茨海默病、特征 匹克病,皮質(zhì)下特征,,,,,,多發(fā)性缺血——多梗塞性癡呆發(fā)作特征,無(wú)明顯缺血發(fā)作,,運(yùn)動(dòng)—錐體外系——障礙 綜合征癡呆,無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙（見(jiàn)下頁(yè)）,慢性進(jìn)行性舞蹈病、帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃?、進(jìn)行性核上性麻痹、脊髓小腦變性,癡呆的分型（續(xù)前）,無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙,,明顯情感障礙——抑郁性癡呆綜合征,無(wú)明顯情感障礙,,腦積水——腦積水癡呆,,無(wú)腦 慢性意識(shí)積水 錯(cuò)亂狀態(tài),,,代

3、謝性癡呆、中毒性癡呆、外傷、新生物、脫髓鞘疾病、其他,老年性癡呆(AD)概述,Alzheimer’s Disease(AD)亦稱(chēng)老年性癡呆（Senile Dementia），是一種進(jìn)行性退行性神經(jīng)疾病，以大腦皮層顳葉和額頁(yè)萎縮為著的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的認(rèn)知功能全面衰退，伴有精神異常和人格障礙，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。,,世界范圍內(nèi)有二千萬(wàn)阿爾茲海默癥患者，絕大多數(shù)發(fā)生在65歲 ～ 90歲以上的老人。

4、 統(tǒng)計(jì)顯示目前中國(guó)約有該病患者500萬(wàn)人之多。統(tǒng)計(jì)顯示，在杭州共有3萬(wàn)多老年癡呆癥患者。,,美國(guó)前總統(tǒng)里根，1994年確診為 阿爾茲海默癥。,DM的流行病學(xué)調(diào)查,在年齡>65歲的人群中癡呆的檢出率平均為５％，超出８０歲者有嚴(yán)重癡呆者高達(dá)１５％－２０％ 其中：老年性癡呆占５０％－６０％， 血管性癡呆占１０％－２０％ 在亞洲，ＶＤ的發(fā)生率較高，主要與中風(fēng)高發(fā)率有關(guān) 國(guó)際研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，Ｖ

5、Ｄ的年齡呈指數(shù)增長(zhǎng),我國(guó)不是癡呆的低危地區(qū) 發(fā)病率和國(guó)外接近總體： 北方〉南方 農(nóng)村〉城市 受教育程度低的地區(qū)〉相對(duì)高的地區(qū),流行病學(xué)特征,無(wú)論是北方還是南方，無(wú)論是城市還是農(nóng)村 : AD>VaD 因此, 我國(guó)癡呆的主要亞型是AD，而非VaD,流行病學(xué)特征,老年性癡呆的患病率隨年齡而增高,老年性癡呆的易患因素,遺傳因素環(huán)境因素營(yíng)

6、養(yǎng)不均衡頭外傷Down綜合征家族史吸煙、過(guò)量飲酒低教育程度？,Anatomical findings Alzheimer’s,1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons3. deterioration of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is

7、47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).,Anatomical findings(continued),6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size)8.Those who died show marked loss of cells

8、 in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9. cortex has plaques and tangles.,老年性癡呆的病理和生化改變,大體解剖：腦回變薄腦溝變寬腦室擴(kuò)大大腦特定區(qū)域萎縮（皮層、海馬）,,Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe brains of

9、people with AD have an abundance of two abnormal structures:,An actual AD plaque,An actual AD tangle,beta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerv

10、e cellsneurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell,AD and the Brain,,Slide 16,,病理變化： 老年斑（SP） 神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）,Alzheimers versus normal brain,,The Changing Brain in Alzheimer’s

11、 Disease,No one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.,Pet Scan of Normal Brain,Pet Scan of Alzheimer’s Disease Brain,AD and the Brain,,Slide 19,Normal ver

12、sus degenerating neuron,,,阿爾茲海默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的大腦沉積物實(shí)際上是一種叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物質(zhì)。此種物質(zhì)一但沉積于腦組織，就會(huì)無(wú)修止地破壞腦神經(jīng)細(xì)胞元，導(dǎo)致腦組織的萎縮 。,二、Aβ與AD神經(jīng)細(xì)胞退化,（一）APP基因及其表達(dá)產(chǎn)物Aβ由APP裂解產(chǎn)生。APP基因位于21號(hào)染色體長(zhǎng)臂，至少由18個(gè)外顯子和190Kbp組成。由于APP基因轉(zhuǎn)錄后的不同剪接，可產(chǎn)生至少10種不同的mRNA和含365～77

13、0個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)異構(gòu)體。,,人腦主要表達(dá)APP695和APP770。其中，APP770含一段由57個(gè)氨基酸殘基組成的插入?yún)^(qū)——kunitz型蛋白酶抑制劑（KPI）的同源域，大量研究結(jié)果顯示：這一區(qū)域的存在與Aβ的過(guò)量產(chǎn)生和沉積有關(guān)。,,APP為一跨膜蛋白質(zhì)，其細(xì)胞定位和結(jié)構(gòu)特性具細(xì)胞表面受體結(jié)構(gòu)特征，即包括較長(zhǎng)的膜外N末端，跨膜區(qū)及較短的胞內(nèi)C末端。APP的正常生理功能可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附，建立和保持神經(jīng)元之間的連接，維持神

14、經(jīng)元的可塑性等有關(guān)。,（二）Aβ生成途徑及其過(guò)量表達(dá),APP的降解主要通過(guò)分泌酶降解途徑。α-分泌酶降解途徑由分泌酶α水解Aβ Lys-16-Leu-17間的肽鍵，產(chǎn)生一個(gè)較大的N-末端可溶性片段，分泌到細(xì)胞介質(zhì)，而C端小片段仍留在膜上。由于α-分泌酶的切割位點(diǎn)在Aβ分子中間，不產(chǎn)生完整的Aβ分子，故又稱(chēng)為非Aβ源性途徑或構(gòu)成型分泌 .,β、γ分泌酶降解途徑由β-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597間的肽鍵，而γ-分

15、泌酶水解Aβ39－43位的任一肽鍵而產(chǎn)生分子長(zhǎng)短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-末端最后幾個(gè)氨基酸殘基具有很強(qiáng)的疏水性，所以，C-端越長(zhǎng)越易沉積。因此，γ-分泌酶是決定Aβ產(chǎn)生及其毒性作用的關(guān)鍵。膜上的APP也可被溶酶體內(nèi)吞，再由蛋白酶作用于Aβ兩側(cè)的肽鍵，導(dǎo)致完整Aβ的生成，此即所謂APP的溶酶體降解途徑。,,Aβ是各種細(xì)胞APP加工的正常產(chǎn)物，神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞均表達(dá)APP和產(chǎn)生Aβ，但在正常時(shí)Aβ的產(chǎn)生和降解保持平衡，且體內(nèi)有一

16、些因素保持Aβ的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多個(gè)位點(diǎn)的突變均可導(dǎo)致Aβ的過(guò)量產(chǎn)生與沉積，從而顯示APP的神經(jīng)毒性作用。,,用APP Val642 Phe突變基因轉(zhuǎn)染神經(jīng)瘤細(xì)胞可使該細(xì)胞Aβ1－42產(chǎn)量增高，更易形成不溶性Aβ纖絲。APP Val642 Phe轉(zhuǎn)基因小鼠可逐漸產(chǎn)生SP等病理變化。在兩個(gè)早發(fā)瑞典型AD家族中發(fā)現(xiàn)APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因雙突變，此串聯(lián)雙突變正好位于Aβ的N末端。,

17、,將人工構(gòu)建的670－671串聯(lián)雙突變的APP770基因轉(zhuǎn)染人腎293細(xì)胞或M17神經(jīng)瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Aβ的生成比用野生型APP770基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞增加5－8倍，釋放到介質(zhì)中的Aβ增加6倍。說(shuō)明該突變?yōu)棣路置诿柑峁┝烁线m的底物，因而產(chǎn)生更多的Aβ沉積,,,Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1.

18、APP sticks through the neuron membrane.2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,AD and the Brain,,In AD,

19、 many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.,Slide 17,,TAU為腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微傳導(dǎo)系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)正常時(shí)，使腦神經(jīng)沖動(dòng)得以正常地傳導(dǎo)，但是這種結(jié)構(gòu)一但遭到各種原因的破壞，它就發(fā)生形態(tài)上的扭曲 。結(jié)果腦神經(jīng)沖動(dòng)得不到傳播。,

20、,Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞主要的微管相關(guān)蛋白（MAP）。從正常成人腦中分離的tau有5～6種異構(gòu)體，表觀分子量約在48～60kDa之間。這些異構(gòu)體是位于17號(hào)染色體的單一基因轉(zhuǎn)錄物mRNA的不同剪接產(chǎn)物，其差異是C-末端含3個(gè)或4個(gè)由31～32個(gè)氨基酸殘基組成的微管結(jié)合區(qū)，N-末端有0個(gè)、1 個(gè)或2個(gè)由29個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列。,,AD腦中的tau蛋白分成三個(gè)級(jí)分：①胞漿非異常修飾的tau蛋白（C-tau），②異常修飾易溶型tau

21、蛋白（AD-tau）,③ 異常修飾并聚積為雙螺旋絲（paired helical filament，PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。,,tau蛋白異常修飾有：異常磷酸化異常糖基化異常糖化異常泛素化異常截?cái)嘧饔?AD腦中tau蛋白異常磷酸化,AD腦中C-tau水平明顯低于對(duì)照者，而總tau蛋白量卻顯著高于對(duì)照者，其增高部分為異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。,,自從Iqbal小組在1986年首次報(bào)道異常磷

22、酸化的tau蛋白是AD患者腦神經(jīng)元中PHF/NFT的主要成分以來(lái)，迄今已發(fā)現(xiàn)PHF-tau至少在21個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了異常過(guò)度磷酸化。,,這些異常磷酸化位點(diǎn)主要集中在tau蛋白分子的兩個(gè)區(qū)域：一個(gè)是其N(xiāo)-末端Ser-198至Thr-217，另一個(gè)是其C-末端Ser-396～Ser-422,,正常tau的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)在①與管蛋白結(jié)合形成微管， ②與已經(jīng)形成的微管結(jié)合以維持其穩(wěn)定性。,,異常磷酸化使tau蛋白上述生物學(xué)活性喪失；AD

23、 P-tau除其本身喪失生物學(xué)活性外，還可與管蛋白競(jìng)爭(zhēng)與正常tau結(jié)合或從已經(jīng)形成的微管上奪取tau蛋白；AD P-tau還可結(jié)合高分子量的微管相關(guān)蛋白-1和-2，并從已形成的微管上奪取HMW-MAP，從而使微管解聚并最終崩潰。,,蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白異常磷酸化中的作用,AD腦中發(fā)現(xiàn)的21個(gè)tau的異常磷酸化位點(diǎn)均為絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)，因此，絲氨酰/蘇氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau的磷酸化調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用。,,哺乳動(dòng)物

24、體內(nèi)蛋白磷酸酯酶(PP)依其結(jié)構(gòu)、組成、所催化底物的特異性、激活劑與抑制劑的不同分為四類(lèi)：PP-1、 PP-2A、 PP-2B和PP-2C，它們均存在于人腦神經(jīng)元中。,,用從AD腦中分離的異常磷酸化的tau作底物，PP-2A, PP-2B和PP-1均可使AD P-tau多個(gè)位點(diǎn)脫磷酸化并不同程度地恢復(fù)其促微管組裝活性，而PP2C則無(wú)上述功能，因此，PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引起AD腦中tau過(guò)度磷酸化的侯選酶。,,PP-1

25、：PP-1在錐體神經(jīng)元胞膜、胞漿及亞細(xì)胞器均有表達(dá)。PP-1在神經(jīng)細(xì)胞的功能可能通過(guò)調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程抑制（Long-term depression,LTD）而參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。,,Tau作為錨定蛋白，將PP-1和微管聯(lián)系起來(lái)，三者發(fā)生協(xié)同作用，PP-1藉此調(diào)節(jié)tau的磷酸化狀態(tài)。PP-1在體外對(duì)AD異常磷酸化的tau有微弱的脫磷酸化作用，它在AD腦中的活性降低。,,PP-1、 PP-2A和PP-2B在體外可使激酶催化的磷酸化tau和AD P-

26、tau脫磷酸化，并不同程度地恢復(fù)tau的促微管組裝活性。 PP-2A有可能成為AD藥物開(kāi)發(fā)的靶酶。,Neurofibrillary Tangles,Neurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A protein called tau helps stabilize microtubules. In AD, tau changes,

27、 causing microtubules to collapse, and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.,AD and the Brain,,Slide 18,,tau蛋白與微管結(jié)合,磷酸化,去磷酸化,tau蛋白與微管解離,過(guò)度磷酸化,PHF形成,tau蛋白過(guò)度磷酸化形成成對(duì)螺旋纖絲（PHF）,,β淀粉樣多肽（Aβ）形成,β淀粉樣多肽細(xì)胞外蓄積

28、,tau蛋白細(xì)胞內(nèi)蓄積,神經(jīng)元功能損傷，神經(jīng)變性,癡呆發(fā)生,炎癥反應(yīng)，氧自由基產(chǎn)生鈣平衡失調(diào)，細(xì)胞功能紊亂,遺傳異常，環(huán)境影響,,,,,,,,,Aβ毒性作用的機(jī)制,⒈ Aβ纖維聚合假說(shuō) Aβ的神經(jīng)毒性作用與其β-折疊結(jié)構(gòu)有關(guān)。盡管β-折疊本身并無(wú)神經(jīng)毒性，但β-折疊導(dǎo)致Aβ形成絲狀聚合物，使Aβ由可溶性變?yōu)椴蝗苄猿恋矶l(fā)揮神經(jīng)毒性作用。,,促使可溶性Aβ轉(zhuǎn)變成具有神經(jīng)毒性作用的淀粉樣纖絲的因素：①APP基因突變②Aβ清除減弱：

29、在AD患者老年斑中存在α1-ACT，nexn-Ⅱ等數(shù)種蛋白酶抑制劑，使Aβ不能被蛋白酶及時(shí)清除而形成不可逆沉淀。,,③異常翻譯后修飾：如氧化、糖化、異構(gòu)化和異常磷酸化均可影響纖絲形成和抑制Aβ的正常降解作用。④理化因素：鋁、鐵、鋅、以及經(jīng)37℃“老化”孵育處理均可促進(jìn)Aβ纖絲聚合。值得強(qiáng)調(diào)的是：Aβ在短時(shí)間內(nèi)超量表達(dá)是其毒性作用的基礎(chǔ)。,,⒉ 受體中介假說(shuō) 目前已知有兩種受體參與中介Aβ的神經(jīng)毒作用，即晚期糖化終產(chǎn)物受體和清道夫

30、受體。前者存在于神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，后者僅存在于小膠質(zhì)細(xì)胞。Aβ與兩種受體相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退變和死亡。,,關(guān)于Aβ神經(jīng)毒作用的途徑有兩種說(shuō)法：一種認(rèn)為Aβ能直接殺死神經(jīng)細(xì)胞，另一種則認(rèn)為Aβ神經(jīng)毒作用由上述受體或小膠質(zhì)細(xì)胞中介。,⒊ 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō),小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō)的主要依據(jù)是①海馬純神經(jīng)元培養(yǎng)液中含100μM Aβ（約為正常生理量的1000倍）不引起神經(jīng)元的損傷，即使從老年斑提取的Aβ也不對(duì)神經(jīng)元起殺

31、傷作用。而加入100 nM Aβ至含小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元培養(yǎng)體系時(shí)，則對(duì)海馬神經(jīng)元起明顯殺傷作用。②外周血單核細(xì)胞與Aβ保溫3天后洗除Aβ，再與大鼠腦組織共培養(yǎng)可引起神經(jīng)元死亡，而未受Aβ激活的單核細(xì)胞則無(wú)此作用。,,③Aβ腦室或腦實(shí)質(zhì)直接灌流，不對(duì)神經(jīng)元起殺傷作用。④有些正常老人的Aβ沉積斑塊數(shù)目可與AD患者相似，但無(wú)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)。這些事實(shí)說(shuō)明Aβ對(duì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒作用與炎癥或小膠質(zhì)細(xì)胞激活密切有關(guān)。,⒋ 神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說(shuō)

32、,APP在神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，首先通過(guò)軸突被轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸末端，然后通過(guò)“細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)作用，運(yùn)回到神經(jīng)元胞體和樹(shù)突。這一轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程對(duì)維持APP的正常代謝起重要作用，并影響Aβ的生成。這一轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程依賴(lài)APP和PS的相互作用。在家族性AD患者，無(wú)論是APP還是PS基因突變，都可影響APP和PS的相互作用，使APP轉(zhuǎn)運(yùn)障礙而產(chǎn)生過(guò)量Aβ，后者又進(jìn)一步妨礙APP的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。,,在散發(fā)性AD患者，Aβ總體水平不增高，下列因素可能造成局部Aβ聚集而影響

33、APP的轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）自由基共價(jià)結(jié)合到Aβ分子形成局部的核或“種子結(jié)晶”，使之在胞內(nèi)聚集并抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）陽(yáng)電荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快Aβ聚集。（3）血漿淀粉樣蛋白成分P由相同的兩個(gè)5聚體組成，每個(gè)分子具有10個(gè)Aβ結(jié)合位點(diǎn)，如果這種分子存在于胞內(nèi)特定部位，則可導(dǎo)致胞內(nèi)局部聚集高濃度Aβ。,⒌ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-Aβ復(fù)合物毒性假說(shuō),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)結(jié)合蛋白（ERAB）由262個(gè)氨基酸組成,主要存在于肝臟和心臟，在正常腦神經(jīng)元呈低水平

34、表達(dá)。在AD腦中，特別是Aβ沉積的鄰近部位，ERAB含量增加。,,ERAB缺少信號(hào)肽和轉(zhuǎn)膜序列，當(dāng)與Aβ1-42結(jié)合后可引起ERAB的再分布，使之從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向漿膜轉(zhuǎn)位，這一過(guò)程中形成的ERAB-Aβ復(fù)合物對(duì)神經(jīng)元有毒性作用。,,Aβ1-42和ERAB結(jié)合還可明顯影響APP的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致APP以及tau、α-synuclin等在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留而影響神經(jīng)元突觸的功能，使神經(jīng)元氧化功能減退并發(fā)生凋亡?？笶RAB抗體對(duì)上述損傷有拮抗作用。,三、ApoE

35、與AD神經(jīng)細(xì)胞退化,APOE4 基因 在人類(lèi)細(xì)胞第19 對(duì)染色體上的 APOE4 基因是造成奧滋海默癥的病因之一，它占據(jù)了65%發(fā)病者的基因，攜帶此基因的人發(fā)生奧滋海默癥的可能性比非攜帶者高三倍。,（一）ApoE在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用,ApoE是迄今所知的唯一與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切的載脂蛋白。目前對(duì)ApoE神經(jīng)支持作用的認(rèn)識(shí)幾乎仍局限在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和利用方面。神經(jīng)再生之初，損傷局部大量脂質(zhì)聚集，間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞游走于損傷部位，合成和分泌Apo

36、E，以捕捉脂質(zhì)小體并儲(chǔ)存于巨噬細(xì)胞中，其攜帶的脂質(zhì)將用于軸索和髓鞘的再生。,,成熟的中樞神經(jīng)元作為高度特化的細(xì)胞不再具備分裂增殖能力，但是，一些特殊腦區(qū)神經(jīng)纖維受損后，未受損神經(jīng)元軸突可被誘導(dǎo)長(zhǎng)出側(cè)枝并分化為突觸。如內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的損害使海馬顆粒細(xì)胞層失去約60％的突觸傳入，但是這種突觸喪失是暫時(shí)的，幾天后，隨著存活軸突長(zhǎng)出分枝，新的突觸開(kāi)始形成，大約幾個(gè)月后會(huì)完成替代過(guò)程。上述代償性改變發(fā)生的時(shí)程，與ApoE表達(dá)的增加及LDL受體結(jié)合力的

37、增高同步。,,進(jìn)一步研究得知，海馬合成ApoE的不是巨噬細(xì)胞而是星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且損傷區(qū)的游離膽固醇是借助膽固醇－ApoE－LDL受體復(fù)合物的形式完成其轉(zhuǎn)運(yùn)和再利用的。,,ApoE除了通過(guò)脂質(zhì)代謝與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系外，還直接影響神經(jīng)元的突起生長(zhǎng)，但不同ApoE亞型的作用差別很大，如ApoE3促使神經(jīng)突起延伸，同時(shí)分枝減少，ApoE4則使突起延伸和分枝均減少，ApoE的這種作用類(lèi)似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。有報(bào)道，隨著鼠齡增加，純合ApoE基因敲除

38、小鼠的中樞神經(jīng)元呈現(xiàn)明顯的樹(shù)突內(nèi)細(xì)胞骨架崩解和突觸喪失?？梢?jiàn)，ApoE對(duì)于中樞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的維持和重建起著無(wú)可替代的作用。,（二）ApoE基因多態(tài)性與AD,ApoE大量存在于AD患者的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)兩種病理結(jié)構(gòu)中，AD患者星形細(xì)胞ApoE表達(dá)量明顯高于對(duì)照組.,,家族性AD與ApoE定位的第19號(hào)染色體連鎖。從30個(gè)遲發(fā)AD家族任選的83名AD病人中，ApoEε4等位基因頻率明顯高于91名年齡匹配對(duì)照者。ApoEε4在遲發(fā)家族

39、性AD和散發(fā)性AD患者頻率偏高。,,下述幾點(diǎn)進(jìn)一步支持ApoEε4為AD的易患因子：①ApoEε4與AD之間存在劑量依賴(lài)效應(yīng)：無(wú)ε4等位基因個(gè)體發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)為20％，有一個(gè)或兩個(gè)ε4拷貝個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)分別上升至40％和95％，同時(shí)發(fā)病年齡則由84歲提前至75歲和65歲。②ApoE基因多態(tài)性分布的種族差異與其相應(yīng)的AD發(fā)病率高低相吻合：,,在歐美長(zhǎng)壽老人中ApoEε2的比例很高，幾乎是成年人的兩倍。結(jié)合AD患者ε2頻率極低，提示ε2是

40、一種保護(hù)因子，有人稱(chēng)它為長(zhǎng)壽基因，這一發(fā)現(xiàn)從另一角度說(shuō)明ApoE在AD發(fā)病中可能擔(dān)任重要角色。,（三）ApoE在AD神經(jīng)病變形成過(guò)程中的作用,⒈ ApoE與老年斑 老年斑的核心成分是Aβ,盡管ApoE在老年斑形成過(guò)程中的具體作用尚不清楚，但ApoE在病灶區(qū)大量存在，攜帶ε4等位基因的AD患者腦中有較高的Aβ負(fù)荷等現(xiàn)象均表明ApoE與老年斑之間關(guān)系密切。,,ApoEε4可與Aβ結(jié)合形成一種新的抗水解、抗變性的穩(wěn)定復(fù)合物。對(duì)ApoE與A

41、β結(jié)合并沉積的潛在病理作用有不同解釋?zhuān)阂皇钦J(rèn)為Aβ有神經(jīng)元毒性，ApoE對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用，但大量ApoEε4與Aβ結(jié)合則使該部位ApoE的總儲(chǔ)備大大降低，造成上述保護(hù)作用的相對(duì)不足；,,第二種解釋是ApoE的受體介導(dǎo)途徑異常，有人認(rèn)為ApoE 可與Aβ結(jié)合并使其以脂蛋白相似的受體介導(dǎo)方式進(jìn)行代謝，因?yàn)?ApoE結(jié)合Aβ的位點(diǎn)即為其結(jié)合脂蛋白的部位，因此，無(wú)論是ApoEε4與Aβ結(jié)合異常或是ApoE總儲(chǔ)備下降，均可影響Aβ的有效清除，,

42、,還有一種推測(cè)是，ApoE與Aβ結(jié)合促進(jìn)后者的沉積，ApoEε4與Aβ的高親和性促進(jìn)了Aβ1－40的沉積。此外，不同ApoE亞型可能還對(duì)促使Aβ1－42向Aβ1－40轉(zhuǎn)化的羧肽酶有不同影響。,⒉ ApoE與神經(jīng)原纖維纏結(jié),ApoEε3可與tau蛋白結(jié)合，ApoEε4則不能。促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的因素是ApoEε3或ApoEε2的缺失而不是ApoEε4的存在。其可能機(jī)制為：ApoEε3或ε2與tau結(jié)合，將防止后者被過(guò)度磷酸化，相反，

43、ApoEε4不能與tau結(jié)合，裸露的tau易被過(guò)度磷酸化。,,ApoE與tau的結(jié)合位點(diǎn)是半胱氨酸殘基。 ApoEε3和ε2的半胱氨酸含量均高于ApoEε4，而tau分子的微管結(jié)合區(qū)至少有一個(gè)半胱氨酸殘基，它的存在使tau易于自發(fā)形成類(lèi)似PHF的反向平行的雙體結(jié)構(gòu)，ApoEε3或ε2借助其自身的半胱氨酸殘基與tau結(jié)合，從而阻止tau的自身聚積。,,圍繞ApoE中樞神經(jīng)作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除動(dòng)物的應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，純合子Ap

44、oE敲除小鼠表現(xiàn)出年齡相關(guān)的突觸喪失，即突觸的減少于生后并不明顯，超過(guò)12月齡則呈進(jìn)行性加劇。小鼠4－8月齡時(shí)，電鏡下便可見(jiàn)樹(shù)突膜結(jié)構(gòu)損壞和微管成分的崩解，樹(shù)突空泡樣變，,,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE敲除小鼠的tau蛋白與磷酸化依賴(lài)性抗體AT8、Alz50的反應(yīng)性明顯強(qiáng)于對(duì)照小鼠，而與非磷酸化依賴(lài)性抗體的反應(yīng)結(jié)果則相反。若體外經(jīng)磷酸酶處理后，上述兩種tau對(duì)兩類(lèi)抗體的反應(yīng)性趨于一致，提示ApoE確與tau的異常磷酸化有關(guān)，而后者是PHF

45、形成的關(guān)鍵步驟。,,從以上資料可見(jiàn)，ApoE在維持正常微管結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用。然而，迄今尚無(wú)確切證據(jù)證明神經(jīng)元能自身合成ApoE。無(wú)論從AD患者還是認(rèn)知功能正常的其它疾病患者活檢所得到的腦神經(jīng)元內(nèi)，均有ApoE免疫活性物質(zhì)的存在。一般認(rèn)為星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)ApoE的主要來(lái)源，位于神經(jīng)元中免疫反應(yīng)陽(yáng)性的ApoE很可能是與其膜受體結(jié)合的，以及由此途徑進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的ApoE。,,雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果從不同側(cè)面提示ApoE在

46、AD發(fā)病中的重要作用，但是，ApoEε4本身并不是AD發(fā)病的必要因素，不是所有具有ε4等位基因的人都發(fā)病，同時(shí)AD病人并非均是ε4攜帶者，故其它尚未明確的遺傳和／或環(huán)境因素對(duì)ApoE與AD之間的關(guān)系起修飾作用，這些未知因素的逐一發(fā)現(xiàn)，將有助于完整地揭示ApoE對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常作用及其在AD病理過(guò)程中的參與機(jī)制。,四、PS基因突變與AD,約50％-80%家族性AD與PS-1 和PS-2基因突變有關(guān), PS通過(guò)對(duì)Notch、Wnt等信息

47、傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，在AD的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成中起重要作用。,,Notch信息途徑是后生動(dòng)物門(mén)一條進(jìn)化保守的信息途徑，在個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中影響細(xì)胞分化、增殖及凋亡，決定細(xì)胞分化結(jié)局。,,目前認(rèn)為Notch信息途徑的基本過(guò)程是：Notch–1向細(xì)胞膜運(yùn)輸過(guò)程中，在高爾基體內(nèi)被一種蛋白酶切割，產(chǎn)生兩條裂解片段。裂解片段結(jié)合后在胞膜表面形成功能性受體。當(dāng)配體與該受體結(jié)合時(shí)，Notch–1在其跨膜區(qū)域被進(jìn)一步裂解，釋放出胞內(nèi)域（Notch

48、Intracellular Domain， NICD），并轉(zhuǎn)位至胞核，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與胚胎的體節(jié)和骨骼的發(fā)育過(guò)程。,,PS-1可與Notch直接發(fā)生物理結(jié)合，促進(jìn)Notch-1在哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的功能。 PS-1通過(guò)兩種可能的途徑促進(jìn)Notch裂解。一種途徑是：PS-1本身是一種蛋白酶，可直接切割Notch。另一種途徑是：PS-1本身雖不是蛋白酶，但可激活相應(yīng)的蛋白酶或能促進(jìn)蛋白酶、Notch向細(xì)胞表面的運(yùn)輸,,由于Notc

49、h的結(jié)構(gòu)與APP類(lèi)似，也是一個(gè)大分子跨膜蛋白；并且，Notch信息途徑被激活后，Notch跨膜區(qū)域被裂解，釋放NICD的過(guò)程類(lèi)似于APP被分泌酶酶切產(chǎn)生Aβ的過(guò)程；,,此外，PS-1缺乏的細(xì)胞，APP、Notch的裂解均顯著減少；幾種抑制APP分泌酶酶切的抑制劑也抑制Notch的裂解，這些資料均顯示有相同或相似的蛋白酶參與APP和Notch的酶切裂解過(guò)程，而PS-1突變可能通過(guò)改變這些重要膜蛋白的裂解過(guò)程在AD神經(jīng)元退行性變中起作用。,

50、,Wnt信息途徑是生長(zhǎng)過(guò)程中控制細(xì)胞增生與分化的另一條重要途徑。雖然目前尚未見(jiàn)Wnt信息途徑直接參與AD發(fā)病的報(bào)道，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，PS-1與GSK-3β、β-連環(huán)素（β-catenin）的相互作用可能與AD的主要病理改變：Aβ的產(chǎn)生與沉積，Tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元凋亡均有關(guān)系。如Wnt通過(guò)共價(jià)修飾抑制GSK-3β活性，由于GSK-3β使β-連環(huán)素磷酸化可促進(jìn)其降解，故GSK-3活性降低導(dǎo)致胞內(nèi)β-連環(huán)素含

51、量增高。,（二）PS-1對(duì)APP分泌酶酶切的影響,APP由于β、γ-酶切產(chǎn)生大量Aβ沉積是AD主要的腦病理改變之一。有人報(bào)道：PS-1是γ-分泌酶活性的調(diào)節(jié)分子，突變的PS-1通過(guò)改變其親水襻區(qū)的切割，引起APP構(gòu)型改變，從而激活γ-分泌酶使Aβ1-42明顯增加。,（三）PS-1對(duì)Tau異常磷酸化及凋亡的影響,GSK-3β是Wnt信息途徑中的一種蛋白激酶，同時(shí)也是一種重要的Tau蛋白激酶。已有許多研究資料顯示，GSK-3β是導(dǎo)致Tau蛋

52、白異常過(guò)度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的重要蛋白激酶之一。若Wnt表達(dá)減少參與AD的發(fā)病，則由此導(dǎo)致的GSK-3β活性增高可能是AD患者Tau蛋白異常磷酸化的重要原因。,,最近的研究表明：①PS-1可直接與GSK-3β相結(jié)合，引起AD的PS-1突變可增加PS-1與GSK-3β的結(jié)合，并増加GSK-3β的活性。② PS-1與β-連環(huán)素形成復(fù)合物可增加β-連環(huán)素的穩(wěn)定性，PS-1突變的AD患者，β-連環(huán)素穩(wěn)定性下降且其含量顯著降低。由于β

53、-連環(huán)素與Tau均是GSK-3β的底物，β-連環(huán)素含量降低則導(dǎo)致與β-連環(huán)素作用的GSK-3β減少，更多的GSK-3β作用于Tau，導(dǎo)致Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化。③PS-1突變可改變胞內(nèi)β-連環(huán)素的運(yùn)輸。,,此外，凋亡是AD的一個(gè)重要的病理特征，β-連環(huán)素信息傳遞障礙可增加神經(jīng)元對(duì)Aβ誘導(dǎo)的凋亡的易感性。PS-1突變可增加神經(jīng)元的凋亡，其機(jī)制之一可能是改變?chǔ)?連環(huán)素的穩(wěn)定性。,膽堿能缺陷與癡呆臨床癥狀,膽堿能缺陷 ——膽堿神經(jīng)元進(jìn)行

54、性喪失——腦中Ach的活性降低——癥狀出現(xiàn)：日常生活能力下降、行為癥狀、認(rèn)知功能損害。,,,神經(jīng)遞質(zhì)與老年性癡呆,膽堿能神經(jīng)元的缺失AChE Ach的減少 BuChE日常生活下降（A）行為癥狀 （B）認(rèn)知能力損害（C）,,,,,AD的臨床特點(diǎn),緩慢進(jìn)展，逐漸加重三個(gè)癥狀群：日常生活能力喪失(ADL)，行為癥狀(Behavior)和認(rèn)知能力損害(Cogni

55、tion)生活能力下降導(dǎo)致病人需要專(zhuān)人護(hù)理，確診后一般還能生存5-10年對(duì)病人、家屬和護(hù)理人員的精神、情緒產(chǎn)生巨大壓力,老年性癡呆的主要癥狀群,,日常生活（ADL）,行為（Behaviour）,認(rèn)知（Cognition）,日常生活能力下降（A）,基本生活能力 穿衣 吃飯，吃藥 大小便，個(gè)人衛(wèi)生，洗澡應(yīng)用工具能力 打電話，購(gòu)物，管理錢(qián)財(cái)，烹調(diào)，整理家務(wù)，

56、洗衣，吃藥，坐車(chē),精神及行為異常（B）,幻覺(jué)妄想 多疑、被竊、嫉妒、被害、不忠、如責(zé)備自己配偶是騙子，與想象中的人物對(duì)話，可與鏡子中的自我談話激越/攻擊 拒絕幫助，甚至出現(xiàn)以往從未有過(guò)的暴力行為失抑制,精神及行為異常（B）,情感/心境惡劣 抑郁，焦慮，欣快，易激惹/情感易變淡漠/退縮，被動(dòng) 興趣減少主動(dòng)性差，因長(zhǎng)久保持一種想法以決定其行為，致使意志能力喪失言語(yǔ)增多，反復(fù)提問(wèn)，重復(fù)收斂游蕩/尾隨日夜倒

57、錯(cuò),認(rèn)知障礙（C）,記憶障礙 近記憶力，個(gè)人經(jīng)歷記憶，生活中重大事件定向障礙時(shí)間、地點(diǎn)、人物語(yǔ)言障礙視空間能力受損計(jì)算能力下降判斷和解決問(wèn)題能力下降,臨床分期,臨床分期癡呆的臨床分期方法很多，歸納起來(lái)，大概分為早、中、晚三期,早期癡呆主要表現(xiàn),癥狀很輕微，進(jìn)展很緩慢，常被忽略和認(rèn)為是老年人的自然過(guò)程。近期記憶障礙，個(gè)人經(jīng)歷的記憶缺陷注意力不集中．興趣及積極性減退 學(xué)習(xí)知識(shí)、掌握新技能的能力下降 可有多疑、固執(zhí)與

58、斤斤計(jì)較 不能完成復(fù)雜工作,中期癡呆主要表現(xiàn),本階段患者生活自理能力降低．需要?jiǎng)e人的幫助 智能減退與人格變化已相當(dāng)顯著，有明顯的認(rèn)知功能障礙 近事遺忘嚴(yán)重，遠(yuǎn)事遺忘也常受影響，可出現(xiàn)定向力、計(jì)算力、理解判斷力的障礙 情緒不穩(wěn)定、注意力渙散、行為異常，有的可有幻覺(jué)、妄想等,晚期癡呆的主要表現(xiàn),記憶障礙：忘記配偶的名字，最近的經(jīng)歷和事件大部分忘記，保留一些過(guò)去經(jīng)歷的知識(shí)，但為數(shù)甚少，不能識(shí)別周?chē)h(huán)境，不知道年份，季節(jié)計(jì)算力障礙：做

59、10以內(nèi)的加減法有困難日常生活需要照顧，外出需要幫助日夜節(jié)律紊亂等等,極嚴(yán)重者的主要表現(xiàn),喪失語(yǔ)言能力，不能說(shuō)話喪失基本的精神性運(yùn)動(dòng)技能常出現(xiàn)廣泛的皮層性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征由于引起癡呆的原因不同，其臨床病程也不盡相同。老年期癡呆患者常常死于并發(fā)癥，如感染、內(nèi)臟疾病或衰竭,癡呆的診斷過(guò)程,病史回顧體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查腦部掃描（CT、MRI）各種評(píng)定量表診斷分析:分兩步明確癡呆的診斷區(qū)別AD、VD及其他DM,DM的診

60、斷標(biāo)準(zhǔn),NINCDS/ADRDA標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病會(huì)標(biāo)準(zhǔn)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)工作手冊(cè)（DSM-IV）標(biāo)準(zhǔn)Blessed行為量表正常=4分，癡呆>4分MMSE——簡(jiǎn)易智能量表 文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)以上≤24分ADAS-Cog認(rèn)知分量表HacR,,美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院和匹茲堡大學(xué)發(fā)明的四維空間大腦影像檢測(cè)系統(tǒng)，首次使老年癡呆癥的診斷獲得突破性進(jìn)展。其具體做法是將熒光標(biāo)記的物

61、質(zhì)通過(guò)血管打入試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)正常動(dòng)物在短短的20分鐘內(nèi)可將熒光物質(zhì)排出體外。而具有老年癡呆癥的動(dòng)物因?yàn)闊晒馕镔|(zhì)可以與腦中的淀粉樣蛋白結(jié)合而無(wú)法及時(shí)排除熒光物質(zhì)。,膽堿脂酶抑制劑（ChE-I）的類(lèi)型,類(lèi)別 抑制雙重ChE抑制劑——艾斯能（腦選擇性） AChE——他克林（非腦選擇性） 和BuChE單一ChE抑制劑——多奈哌齊

62、 AChE——加蘭他敏,,,腦保護(hù)劑,腦代謝賦活劑亦即腦功能代謝藥。主要作用為促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而起到增強(qiáng)病人反應(yīng)性和興奮性，增強(qiáng)記憶力的作用 臨床應(yīng)用較廣泛的為吡咯烷酮類(lèi)藥物。代表性藥物為吡拉西坦(腦復(fù)康，腦康素)，γ—吡咯酸衍生物(茴拉西坦)都可喜(Duxil)為阿米三嗪和蘿巴辛的復(fù)方制劑雙氫麥角堿，除前面已提到可改善腦循環(huán)外，還可促進(jìn)腦代謝

63、甲氯芬酯(氯酯醒)、胞二磷膽堿屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑,腦保護(hù)劑,拮抗興奮性氨基酸提高GABA含量抑制核酸內(nèi)切酶抑制CASPASE蛋白酶調(diào)節(jié)雌激素穩(wěn)定細(xì)胞膜TIMP增效劑,保護(hù)內(nèi)源性腺苷受體作用于NO系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子及營(yíng)養(yǎng)因子抑制炎癥粘附抗氧化反應(yīng)、清除自由基調(diào)節(jié)離子通道，K+、Mg2+,AD的預(yù)防措施（一）,保護(hù)好大腦： ①防止腦外傷、感染或中毒， ②忌煙酒 ③情緒平穩(wěn)、心理健康

64、 ④改善環(huán)境,AD的預(yù)防措施（二）,養(yǎng)育好大腦： ①營(yíng)養(yǎng)均衡；糖和蛋白質(zhì)多種維生素和 微量元素等，多吃魚(yú)、蛋和豆制品； ②適量運(yùn)動(dòng)（有氧運(yùn)動(dòng)）—供氧 ③睡眠充足 ④抗氧化劑--維生素C、E、B胡蘿卜素 等,AD的預(yù)防措施（三）,利用好大腦（勤用腦） ①溝通、交流 ②腦力活動(dòng)----閱讀、寫(xiě)作、練字、下棋 ③增強(qiáng)記憶思維能力：多看

65、輕松愉快的喜?。唤?jīng)常放松自己、勞逸結(jié)合；注意詞匯的積累 ④訓(xùn)練大腦的創(chuàng)造力：想象詩(shī)詞的意境；讓音樂(lè)圖象化；虛構(gòu)一段故事；觀察生活中的人。,康復(fù)治療,康復(fù)是指綜合、協(xié)調(diào)地應(yīng)用各種非藥物治療、護(hù)理、心理支持、訓(xùn)練等措施和手段，以減少傷殘者身心和社會(huì)功能障礙，提高生活質(zhì)量，回歸社會(huì)對(duì)于癡呆病人，目的是使他們能夠自理生活，進(jìn)行一些簡(jiǎn)單的工作或家務(wù)，防止疾病進(jìn)展，延緩癡呆惡化對(duì)于血管性癡呆，由于其智力損害常為非全面性、斑片狀，且常合