多巴胺系統(tǒng)基因?qū)δX網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的影像遺傳學(xué)研究.pdf

1、腦是人最復(fù)雜的器官，控制著人的感覺，運(yùn)動，學(xué)習(xí)，記憶，語言和情感等多種認(rèn)知功能。腦結(jié)構(gòu)和功能正常的發(fā)揮作用需要腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的協(xié)同調(diào)控，多巴胺是大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺能失調(diào)會直接引起人類的行為和認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致精神分裂癥等多種精神疾病發(fā)病。因此本文采用影像遺傳學(xué)的方法在正常的中國漢族人群中，結(jié)合多個模態(tài)的磁共振影像數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地考察了多巴胺系統(tǒng)內(nèi)的相關(guān)基因?qū)δX網(wǎng)絡(luò)的影響，揭示了多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制的神經(jīng)生

2、物學(xué)機(jī)制，為理解多巴胺系統(tǒng)與精神疾病的關(guān)系提供了有力的證據(jù)。
　　首先，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF基因密碼子第66個位點(diǎn)發(fā)生纈氨酸到甲硫氨酸替換的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（BDNF Val66Met）與認(rèn)知、記憶功能以及多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)。結(jié)構(gòu)磁共振的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)會引起皮層厚度和體積的變化，但是它對皮層表面積的影響仍不清楚。我們在一個正常大樣本中結(jié)合多模態(tài)的磁共振數(shù)據(jù)研究BDNF Val66Met對皮層形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和功能連接的影響

3、，利用Freesurfer計(jì)算皮層厚度和皮層表面積，將皮層厚度和表面積以及功能連接強(qiáng)度作為因變量，基因型作為自變量（Val/Val=0, Val/Met=1, Met/Met=2），進(jìn)行基于SNP的一般線性模型分析。我們發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因Met存在基因劑量效應(yīng)，表現(xiàn)為隨著Met等位基因攜帶數(shù)量的增加，個體的右側(cè)前腦島的皮層表面積逐步增大，而且前腦島與背外側(cè)前額葉的功能連接也隨著 Met等位基因劑量的增加而增強(qiáng)。因此，本研究證明了BDNF

4、Met等位基因?qū)ζ咏Y(jié)構(gòu)和功能都存在基因劑量效應(yīng)。
　　其次， BDNF影響腹側(cè)紋狀體多巴胺的釋放，而COMT影響前額葉多巴胺的水平。這兩個腦區(qū)作為前額-紋狀體系統(tǒng)的一部分參與情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制。BDNF和COMT的常見功能多態(tài)性位點(diǎn)分別是Val66Met和Val158Met，BDNF Val66Met主要影響B(tài)DNF的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌，COMT Val158Met主要影響前額葉的多巴胺水平。已有的行為學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BDNF Val66

5、Met和COMT Val158Met交互地影響前額-紋狀體系統(tǒng)依賴地學(xué)習(xí)和記憶，但是多巴胺相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路上的交互作用并沒有研究。本研究使用功能磁共振成像數(shù)據(jù)，利用雙側(cè)腹側(cè)紋狀體作為種子區(qū)計(jì)算功能鏈接，接著進(jìn)行雙因素（Two-way，BDNF基因型和COMT基因型）方差分析，研究BDNF和COMT是如何交互地影響雙側(cè)腹側(cè)紋狀體和前扣帶的功能連接的。具體來說，COMT Met等位基因攜帶者中BDNF Val66Met基因多態(tài)性對這一功能連接

6、的影響呈倒U型曲線，而COMT Val純合子個體中則呈U型曲線。這些研究結(jié)果可能幫我們更好地解釋依賴于前額-紋狀體系統(tǒng)的認(rèn)知功能受基因交互作用影響的生物學(xué)機(jī)制。
　　最后，基因?qū)δX結(jié)構(gòu)和精神疾病的的影響方式除了獨(dú)立作用或與其它基因交互作用外，更多GWAS研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)精神疾病是一種多基因遺傳疾病。因此我們進(jìn)一步考察多巴胺系統(tǒng)內(nèi)參與合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和受體基因是如果共同對精神分裂癥相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)和功能以及認(rèn)知行為產(chǎn)生影響的。聯(lián)合多巴胺通路

7、內(nèi)精神分裂癥的所有風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，我們分別使用PLINK和Freesurfer計(jì)算得到多巴胺基因風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)以及殼核和尾狀核的體積，然后利用多重回歸模型分析殼核和尾狀核的體積以及它們到全腦的功能連接與多基因風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)與左側(cè)殼核的體積呈正相關(guān)。靜息態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)越高，左側(cè)殼核和尾狀核到默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的功能連接越強(qiáng)，而與額頂網(wǎng)絡(luò)的功能連接關(guān)系則相反。行為學(xué)分析發(fā)現(xiàn)隨著精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)的增加，個體的工作記憶能力越差。