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文檔簡介
1、糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis,DGP)是糖尿病常見的消化道并發(fā)癥,隨著糖尿病發(fā)病率的增加,其發(fā)病率也將逐漸增加。目前DGP發(fā)病機制仍不十分明確,治療效果不盡人意,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,深入研究其發(fā)病機制和尋找新的治療方法顯得尤為重要。胃排空異常是DGP的重要病理生理特點,大量資料表明,花生四烯酸代謝通路與糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān),其中胃平滑肌環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)及其產(chǎn)物
2、可能與胃排空有關(guān),DGP胃排空異常是否與胃竇平滑肌COX-2有關(guān),尚不清楚。
目的:探討塞來昔布(celecoxib)對糖尿病胃輕癱大鼠胃排空的影響及其可能的機制。
方法:雄性SD大鼠隨機分為實驗組和正常對照組。實驗組(n=14)一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ)50mg/kg后高糖高脂飼料喂食;正常對照組(normal control,NC組,n=7)腹腔注射等量磷酸鹽緩沖液并標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)
3、。8周后將實驗組大鼠隨機分為糖尿病胃輕癱組(DGP組, n=7)、塞來昔布組(CE組, n=7);CE組灌胃塞來昔布40mg/(kg·d)共21天。半固體糊排空率法檢測大鼠胃排空;熒光定量PCR檢測胃竇平滑肌中COX-2和5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX) mRNA表達;Western blot及免疫組織化學(xué)法檢測胃竇平滑肌COX-2和5-LOX蛋白表達;酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorb
4、ent assay, ELISA)檢測前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)表達;透射電鏡觀察胃竇平滑肌細胞超微結(jié)構(gòu)。
結(jié)果:
1. DGP大鼠半固體胃排空率較正常對照組顯著降低[(38.5±2.3)%vs(57.8±2.9)%,P<0.01],CE組胃排空率顯著高于DGP組[(49.3±3.5)%vs(38.5±2.3)%,P<0.01]。
2.DGP大鼠胃竇平滑肌組織COX-2 mR
5、NA表達較正常對照組顯著升高(2.075±0.580 vs1.015±0.191,P<0.01),CE組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2 mRNA表達較DGP組顯著下降(1.108±0.210 vs2.075±0.580,P<0.01)。DGP大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX mRNA表達較正常對照組顯著升高(4.414±0.843vs1.094±0.542,P<0.05),CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOXmRNA表達較DGP組顯著升高(10
6、.603±2.764vs4.414±0.843,P<0.01)。
3.免疫組化結(jié)果顯示胃竇平滑肌COX-2主要在胞漿和胞膜表達。DGP組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白較正常對照組顯著升高(0.195±0.014 vs0.044±0.006,P<0.01),CE組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白表達較DGP組明顯下降(0.061±0.008 vs0.195±0.014,P<0.01);5-LOX主要在胞漿和胞膜表達,DGP大鼠
7、胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達較正常對照組顯著升高(0.083±0.029 vs0.033±0.006,P<0.05), CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達較DGP組顯著升高(0.336±0.027 vs0.083±0.029,P<0.01)。
4.Western blot檢測顯示:DGP組大鼠胃竇平滑肌組織COX-2蛋白較正常對照組顯著升高(1.048±0.162 vs0.279±0.059,P<0.01),CE組
8、大鼠胃竇平滑肌組織 COX-2蛋白表達較 DGP組顯著下降(0.411±0.154 vs1.048±0.162,P<0.01);DGP大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達較正常對照組顯著升高(0.121±0.009 vs0.061±0.018,P<0.05),CE組大鼠胃竇平滑肌組織5-LOX蛋白表達較DGP組顯著升高(0.790±0.040 vs0.121±0.009,P<0.01)。
5. ELISA結(jié)果顯示:DGP組胃大
9、鼠竇平滑肌組織中PGE2表達較正常對照組顯著增加[(1984.3±163.2)pg/g tissuevs(860.4±95.4)pg/g tissue, P<0.01]。CE組胃竇平滑肌PGE2表達較DGP組顯著降低[(1330.5±182.5)pg/g tissuevs(1984.3±163.2)pg/g tissue,P<0.01]。
6.大鼠胃竇平滑肌超微結(jié)構(gòu):正常大鼠胃竇平滑肌細胞一般呈梭形,細胞核比較規(guī)則,呈長橢圓形
10、,核膜相對平滑,肌絲、密斑及密體可見,線粒體較多。DGP組大鼠胃竇平滑肌細胞細胞核不規(guī)則,核膜皺縮明顯,線粒體腫脹、空泡化。CE組大鼠超微結(jié)構(gòu)得到改善,僅見少量髓鞘樣結(jié)構(gòu)。
結(jié)論:
1.塞來昔布可顯著改善DGP大鼠胃排空延遲。
2. DGP發(fā)生與胃竇平滑肌COX-2/PGE2通路上調(diào)有關(guān)。
3.塞來昔布可下調(diào)DGP大鼠胃竇平滑肌COX-2/PGE2通路。
4. DGP大鼠胃竇平滑肌細胞超
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