黃酮類化合物抑制炎癥作用的新型分子機制研究.pdf

1、泛素化，特別是泛素結合酶Ubc13/Uev1介導的K63連接的多聚泛素化在促炎癥信號和先天免疫反應中有著關鍵的調節(jié)作用。天然產物黃酮類化合物，如斛皮素、木犀草素等，對一些疾病顯示出積極的調節(jié)作用，比如抗炎、抗腫瘤和抗氧化等。本項研究主要闡明了黃酮類化合物抗炎作用的新型分子機制。我們首先確定了兩種典型黃酮類化合物—斛皮素和木犀草素能夠有效地抑制IL-1β和LPS誘導的TAK1-IKK-NF-κB通路激活和下游靶基因的表達。我們進一步分析并

2、發(fā)現了黃酮類化合物顯著抑制了胞內K63連接多聚泛素鏈的合成以及關鍵蛋白IRAK1和TRAF6的泛素化修飾。通過體外重建的泛素化反應表明黃酮類化合物特異地抑制Ubc13/Uev2介導的K63多聚泛素化，而非其它E2介導的泛素化。進一步的機制研究表明黃酮類化合物直接結合Ubc13/Uev2，并抑制泛素從Ub～Ubc13/Uev2中間體釋放及隨后的泛素鏈合成。我們測定了Ubc13/Uev2和木犀草素或桑色素之間的結合解離平衡常數(KD)，分別