西妥昔單抗聯合化療方案治療KRAS野生型轉移性結直腸癌的臨床療效觀察.pdf

1、背景：
　　結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率排列全球惡性腫瘤第三位，死亡率排列第四位。隨著我國經濟的快速增長和人們生活方式的改變，結直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢。
　　約一半患者為轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），5年生存率不足10％，其目標為延長生存期，主要手段為姑息性治療。其中化療效果有限，雙藥聯

2、合方案有效率約40%~50%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制劑西妥昔單抗（cetuximab，Cet）的問世開啟了結直腸癌的分子靶向治療時代。多項國外臨床試驗表明，對于KRAS野生型患者，西妥昔單抗聯合化療方案在一、二、三線治療中均取得顯著的成效，能改善患者的生存時間。近年來還提出了早期腫瘤退縮（early tumor shrinkage，ETS）概念，發(fā)現其與無進展

3、生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）相關，可能成為預測OS的替代指標，但目前尚缺乏前瞻性臨床試驗予以驗證。在中國，西妥昔單抗上市及臨床應用較晚，國內關于西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌的大型臨床研究較少，且其價格昂貴，治療費用較高，我國大部分地區(qū)尚未將其納入大病保險支付范圍，故西妥昔單抗使用人數較少，研究數據相對不足。
　　因此，本課題旨在這樣的現

4、實背景下，觀察和比較我院西妥昔單抗聯合化療方案各線程治療KRAS野生型轉移性結直腸癌患者的有效性及安全性，分析可能影響患者生存預后的相關因素，并探討ETS與生存時間的關系。
　　目的：
　　回顧性分析和比較KRAS野生型轉移性結直腸癌患者使用西妥昔單抗聯合化療方案在一線和二線及以上治療中的療效及不良反應，尋找使用西妥昔單抗的最佳線程，探討可能影響預后的因素，研究ETS與預后的相關性，為臨床實踐工作提供參考依據。
　　方

5、法：
　　1.收集2009年08月至2014年06月第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院收治的接受西妥昔單抗聯合化療方案治療的KRAS野生型轉移性結直腸癌患者的相關臨床資料，根據診斷標準、納入標準和排除標準篩選出符合條件的研究對象。
　　2.按照實體瘤療效評價標準1.1（RECIST1.1）評價治療效果，觀察西妥昔單抗聯合化療方案在一線、二線及三線治療中的療效，并分別與國外相關臨床試驗結果進行比較和分析。
　　3.根據西妥昔單抗

6、使用線程，將研究對象分為兩組：一線組和非一線組（包括二線治療及三線治療），分別比較兩組患者的客觀緩解率（objective response rate， ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、ETS、PFS和OS，采用單因素和多因素生存分析探究影響患者預后的相關因素。
　　4.分析ETS與預后的關聯。
　　5.按照美國國家癌癥研究所不良事件常見毒性標準3.0版（NCI-CTCAE v3.0

7、）評估治療相關的不良反應，比較兩組的不良反應發(fā)生率。
　　結果：
　　1.共納入62例KRAS野生型轉移性結直腸癌患者，其中一線組45例，非一線組17例（二線治療10例，三線治療7例）。中位隨訪時間為22.6個月（2.5~76.4個月），西妥昔單抗的中位治療周期為12周期（2~41周期）。
　　2.一線組：ORR為42.2%，DCR為88.9%，ETS率為33.3%，中位PFS為8.5個月，中位OS1為24.7個月，中

8、位OS為25.2個月；非一線組：ORR為23.5%，DCR為58.9%， ETS率為5.9%，中位PFS為5.5個月，中位OS為24.1個月（二線治療：ORR為30.0%，DCR為70.0%，中位PFS為5.8個月，中位OS1為15.9個月，中位OS為24.8個月；三線治療：ORR為14.3%，DCR為42.9%，中位PFS為3.7個月，中位OS1為8.3個月，中位OS為22.7個月）。
　　3.與國內外臨床隨機對照研究相比，一線

9、治療的ORR較低，中位PFS和中位OS1則相當；二線治療與EPIC和BOND研究相比，ORR較高，中位PFS和中位OS1明顯延長；三線治療與國外研究結果基本一致。
　　4.一線組與非一線組的ORR無統計學意義（P=0.174）；一線組的DCR顯著高于非一線組（P=0.021）；一線組的ETS率有提高的趨勢（P=0.06）。一線組較非一線組的中位PFS明顯改善（P＜0.0001），中位OS則無顯著統計學差異（P=0.431），提示非

10、一線治療可能是西妥昔單抗的較佳使用線程，性價比較高。
　　5.多因素分析顯示，原發(fā)灶切除、西妥昔單抗使用周期和線程是影響PFS的獨立危險因素，原發(fā)灶切除、腫瘤分化程度及西妥昔單抗使用周期是影響OS的獨立危險因素。
　　6.達到ETS者和未達到ETS者的中位PFS分別為9.7個月和6.8個月（P＜0.0001），中位OS分別為27.6個月和23.8個月（P=0.008），均具有統計學差異，支持ETS可作為預測患者預后的早期指標

11、。
　　7.西妥昔單抗相關的不良反應以痤瘡樣皮疹最常見（74.2%），黏膜炎的發(fā)生率為12.9%；化療相關的不良反應包括胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性、肝功能損害等。1~2級多見，3級以上發(fā)生率較少。兩組組的不良反應發(fā)生率無統計學差異。
　　結論：
　　本研究結果表明，與國內外隨機對照研究比較，間接肯定了西妥昔單抗聯合化療方案各線治療轉移性結直腸癌的療效和安全性；非一線治療可能是使用西妥昔單抗的較佳線程，性價比較高；原