成組序貫設(shè)計(jì)生存資料模型構(gòu)建及樣本量估計(jì)SAS宏實(shí)現(xiàn).pdf

1、與傳統(tǒng)的試驗(yàn)類型不同，序貫設(shè)計(jì)一般適合周期長的試驗(yàn)，它連續(xù)不斷的招募受試者入組試驗(yàn)，隨機(jī)分配受試者到每個(gè)治療組和對(duì)照組，累積得到試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的事件數(shù)或達(dá)到計(jì)劃的時(shí)間，時(shí)間可以是數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年[1]。當(dāng)累積的事件數(shù)達(dá)到預(yù)期數(shù)量或試驗(yàn)進(jìn)展到計(jì)劃的時(shí)間時(shí)，由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)[2]進(jìn)行期中分析比較各個(gè)治療組與對(duì)照組的治療效果，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性，期中分析的結(jié)果可允許申辦者提早結(jié)束試驗(yàn)[3]，大大增強(qiáng)了臨床試驗(yàn)的可操作性，節(jié)約臨床試驗(yàn)成本[

2、4]，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，提早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中存在的危險(xiǎn)因素。生存數(shù)據(jù)與其它數(shù)據(jù)類型不同[1]，因?yàn)樯娣治鍪蔷C合評(píng)價(jià)終點(diǎn)事件是否發(fā)生和觀察開始到終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間的分析方法，常用于比較試驗(yàn)各組的生存曲線，結(jié)合期中分析評(píng)價(jià)生存數(shù)據(jù)已經(jīng)成為臨床試驗(yàn)的普遍做法[5]。由于序貫設(shè)計(jì)生存數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)復(fù)雜，期中分析需要使用 alpha消耗函數(shù)控制I型錯(cuò)誤率在名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)的范圍內(nèi)，傳統(tǒng)的公式法估算的樣本量操作困難，結(jié)果也不夠準(zhǔn)確[6]。樣本量的估算主要與序貫

3、設(shè)計(jì)的alpha消耗函數(shù)、生存時(shí)間的分布類型、生存數(shù)據(jù)的相關(guān)參數(shù)和生存曲線比較的檢驗(yàn)方法等有關(guān)。本文在文獻(xiàn)回顧中介紹了序貫設(shè)計(jì)常用的alpha消耗函數(shù) Pocock、O’Brien-Fleming、Hwang-Shih-DeCani和Alpha*Time消耗函數(shù)[7]，重要的生存數(shù)據(jù)參數(shù)中位生存時(shí)間、風(fēng)險(xiǎn)率、死亡率和生存率，以及生存函數(shù)比較的方法 log-rank[8]、似然比檢驗(yàn)（Likelihood Ratio）[9]、Gehan-

4、Wilcoxon[10]、Tarone-Ware[11]、Peto-Peto[12]、Modified Peto-Peto[13]和Fleming-Harrington[14]檢驗(yàn)。針對(duì)成組序貫設(shè)計(jì)生存資料設(shè)計(jì)和樣本量估計(jì)的難題，在正文中做了如下兩方面的研究：
　　1．構(gòu)建序貫設(shè)計(jì)生存數(shù)據(jù)模型并對(duì)模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行分析
　　基于生存資料的參數(shù)構(gòu)建了生存數(shù)據(jù)模型，囊括了從生存數(shù)據(jù)產(chǎn)生、數(shù)據(jù)整理、數(shù)據(jù)分析到估算試驗(yàn)樣本量驗(yàn)證模擬結(jié)果。

5、根據(jù)生存時(shí)間的分布類型指數(shù)分布或Weibull分布[15]模擬生存數(shù)據(jù)的生存時(shí)間和脫落狀態(tài)，計(jì)算模擬數(shù)據(jù)的中位生存時(shí)間及給定時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率、生存率或死亡率，以模擬的指數(shù)分布數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)推算受試者的刪失狀態(tài)，分別按照日歷時(shí)間和信息時(shí)間計(jì)算模擬數(shù)據(jù)每次期中分析和期末分析的期望事件數(shù)和實(shí)際事件數(shù)[16]。用SAS的Lifetest過程步比較兩組生存曲線，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布Z值和alpha消耗函數(shù)的邊界值。之后用Monte Carlo的方法重復(fù)模擬

6、試驗(yàn)[17]，比較模擬數(shù)據(jù)的生存函數(shù)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布Z k值和序貫設(shè)計(jì)邊界值Ck進(jìn)行比較[6]，如果Zk＞Ck，試驗(yàn)?zāi)M成功，否則，試驗(yàn)?zāi)M失敗；最終完成SAS程序?qū)ι鏀?shù)據(jù)資料的模擬和分析。
　　2．基于模擬試驗(yàn)的成組序貫設(shè)計(jì)生存資料樣本量估計(jì)
　　對(duì)構(gòu)建序貫設(shè)計(jì)生存數(shù)據(jù)模型的SAS程序進(jìn)行整理，編寫完成SAS宏程序?；诔山M序貫設(shè)計(jì)生存資料實(shí)例，估算固定試驗(yàn)樣本量條件下累積的檢驗(yàn)效能，并與PASS軟件估算的結(jié)果進(jìn)行比較，

7、再估算達(dá)到指定檢驗(yàn)效能所需的樣本量。比較SAS宏程序指定不同的alpha消耗函數(shù)和假設(shè)檢驗(yàn)方法條件下，實(shí)例心臟支架試驗(yàn)所需的樣本量估計(jì)結(jié)果[18]。
　　通過使用不同 alpha消耗函數(shù)和檢驗(yàn)方法對(duì)實(shí)例的樣本量進(jìn)行估算，可以證實(shí)O’Brien-Fleming消耗函數(shù)最保守，達(dá)到目標(biāo)累積檢驗(yàn)效能需要的樣本量較少。Hwang-Shih-DeCani(gamma)消耗函數(shù)非常靈活，當(dāng)gamma小于0時(shí)，alpha消耗曲線為下凹曲線，ga

8、mma值越小下凹幅度越大，當(dāng)gamma大于0時(shí)，alpha消耗曲線為上凸曲線，gamma值越大上凸幅度也越大。Hwang-Shih-DeCani(gamma)消耗函數(shù)達(dá)到目標(biāo)累積檢驗(yàn)效能需要的樣本量均和O’Brien-Fleming消耗函數(shù)接近。Pocock消耗函數(shù)的每次消耗的alpha值都比較多，達(dá)到目標(biāo)累積檢驗(yàn)效能需要的樣本量也最大。Alpha*Time(gamma)消耗函數(shù)也可以設(shè)置不同的參數(shù)值gamma，當(dāng)gamma等于1時(shí)，a

9、lpha消耗曲線走勢(shì)接近Pocock消耗曲線，但消耗了較少的alpha值。當(dāng)gamma大于1時(shí)， alpha消耗曲線為下凹曲線， gamma值越大，下凹幅度也越大。Alpha*Time(gamma)消耗函數(shù)達(dá)到目標(biāo)累積檢驗(yàn)效能需要的樣本量最少。
　　本文主要的研究成果是編寫了兩套SAS程序，第一套程序可以構(gòu)建不同分布的生存資料模型，并考慮了成組序貫設(shè)計(jì)的期中分析次數(shù)、alpha消耗函數(shù)和脫落情況等進(jìn)行模擬分析，可以為研究者提供大量