天然產(chǎn)物α-萜品烯醇的結(jié)構(gòu)修飾及平喘活性研究.pdf

1、支氣管哮喘是由氣道慢性炎癥病變引起的支氣管高反應(yīng)性疾病，全球患者已達到3億，它不僅嚴(yán)重影響人們的正常生活，嚴(yán)重的哮喘甚至威脅生命。迄今為止，哮喘尚無根治手段，只能采用癥狀改善藥物進行治療和預(yù)防，臨床治療主要采用支氣管擴張藥（β2受體激動劑為主）和抗炎藥物（激素為主）的聯(lián)合用藥方案。β2受體激動劑對于危重哮喘患者存在一定程度的心功能損害，且與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對于此類患者，聯(lián)合用藥方案會加大心衰的風(fēng)險。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)對心臟功能無影響

2、、無激素類副作用的抗哮喘藥物，將為患者提供新的選擇，對于哮喘的臨床治療具有重要的價值。前期課題組發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物單萜類化合物α-萜品烯醇對氣管平滑肌有直接松弛的作用，且具有祛痰、鎮(zhèn)咳、抗過敏等作用。但是α-萜品烯醇在艾葉中含量低，無法用水汽蒸餾法提取，藥用來源受到限制，亟需采用新方法解決。另外，雖然α-萜品烯醇解痙作用好、起效快，但是其有效作用時間短（僅半小時左右）。因此，限制了該藥物在臨床中治療哮喘的使用。
　　本研究對α-萜品烯醇

3、的提取、分離方法進行研究，采用超臨界CO2萃取與高速逆流色譜法分離相結(jié)合的方法，對艾葉中α-萜品烯醇進行分離純化，成功獲得90％以上含量的產(chǎn)物;另一方面，α-萜品烯醇的體內(nèi)初步藥代動力學(xué)研究表明，其半衰期T1/2約為2.148h，清除率為1.544L/h/kg，證明其口服吸收迅速、作用時間短是由于其藥代動力學(xué)特性所致。針對α-萜品烯醇雖吸收速度快、但有效作用時間短的缺點，本文采用前藥策略，對其結(jié)構(gòu)中的羥基進行酯化修飾，設(shè)計、合成17個α

4、-萜品烯醇酯類前藥。另一方面，利用藥物駢合原理，將具舒張支氣管作用的NO供體片段亞硝酸酯(ONO2)引入α-萜品烯醇中，獲得2個含有亞硝酸酯片段的α-萜品烯醇衍生物。此外，還合成了α-萜品烯醇雙鍵還原產(chǎn)物，初步探索烯烴片段對活性的影響。對上述合成的21個化合物進行豚鼠支氣管平滑肌舒張試驗。結(jié)果顯示，有8個化合物顯示出優(yōu)良的舒張支氣管平滑肌活性，優(yōu)于陽性對照氨茶堿（舒張率45％）。特別是化合物6a和6d，在1.25mmol/l的濃度下，舒

5、張率分別達到83％和85％。研究表明，6a、6b、6c、6d、6f、6g、6i等化合物對平滑肌細胞內(nèi)cAMP含量有顯著提升，提示該類化合物可能是通過增加細胞內(nèi)cAMP含量來舒張支氣管平滑肌，且與β2受體無關(guān)。MTT試驗表明，在1.25mmol/L和0.625mmol/L濃度下，上述7個化合物對支氣管平滑肌細胞增殖無明顯影響。對高活性化合物6a，6d的體內(nèi)初步藥代動力學(xué)研究表明，化合物6a和6d的半衰期分別為2.309h和3.386h，較

6、α-萜品烯醇的T1/2=2.148h有所提升，證明論文前藥設(shè)計策略的合理性和可行性。進一步對化合物6a，6d開展整體動物平喘活性評價（大鼠哮喘模型），以肺功能、炎癥因子IL-4，IL-17A等作為評價指標(biāo)。結(jié)果顯示，化合物6a，6d可通過提高哮喘鼠的氣道順應(yīng)性和減少氣道阻力，達到改善肺功能的效果，同時，可降低血清中的IL-4、IL-17A含量，抑制炎癥，且對哮喘鼠的心率沒有明顯影響。因此，上述化合物顯示出舒張支氣管平滑肌和抗炎的雙重活性