關(guān)于天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究探討

1、<p>　　關(guān)于天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究探討</p><p>　　作者：劉耀武，栗進(jìn)才，夏成凱 </p><p>　　【摘要】 　　從天然藥物中分離出的化學(xué)成分有成千上萬(wàn)種，但能開(kāi)發(fā)成新藥的成分卻寥寥無(wú)幾。大部分天然藥物成分不能開(kāi)發(fā)成新藥的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不夠高或者生物利用度不高，若以這些天然藥物活性成分為先導(dǎo)化合物通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高活性、降低毒性

2、并改善生物利用度，就有可能開(kāi)發(fā)成新藥。因此建立在已知天然活性成分上的藥物結(jié)構(gòu)修飾將成為新藥研發(fā)中新的研究熱點(diǎn)。 </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 天然藥物結(jié)構(gòu) 修飾 改造</p><p>　　天然藥物活性成分的結(jié)構(gòu)修飾與改造是建立在藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基礎(chǔ)上的一門(mén)學(xué)科，結(jié)構(gòu)修飾是基于藥物原有的基本化學(xué)母核結(jié)構(gòu)，對(duì)母體結(jié)構(gòu)修飾改造后的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能會(huì)改變?cè)兴幬锏睦砘再|(zhì)、生物活性，此種改變可能

3、在新藥的開(kāi)發(fā)應(yīng)用上有著極其重要的作用［1］。利用藥物化學(xué)及其它相關(guān)學(xué)科的理論基礎(chǔ)遴選有效的天然藥物活性成分對(duì)發(fā)展壯大我國(guó)的中藥文化產(chǎn)業(yè)有著深遠(yuǎn)的意義。</p><p>　　藥物在研究和應(yīng)用的過(guò)程中，常會(huì)出現(xiàn)一些影響藥物發(fā)揮應(yīng)有的作用和影響藥物療效用的因素［2］。如藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想而影響藥物的吸收，導(dǎo)致生物利用度低，或由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)引起代謝速度過(guò)快或過(guò)慢等情況；也會(huì)由于藥物作用的特異性不高，產(chǎn)生毒副作用；還

4、有一些其他原因，如化學(xué)穩(wěn)定性差、溶解性能差、有不良的氣味或味道、對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激性或疼痛等，這就需要對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾解決母核藥物結(jié)構(gòu)存在的影響藥物療效的種種缺點(diǎn)，降低藥物的毒副作用、提高藥物的活性和增強(qiáng)藥物的療效。</p><p>　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的在于：改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過(guò)程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物活性和物理性質(zhì)的轉(zhuǎn)變［3］。建

5、立在此目的上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的中心問(wèn)題是：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織在酶、受體、pH等條件下的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。綜合近年來(lái)部分成功進(jìn)行天然藥物活性成分修飾改造的實(shí)例，本文就此方面的實(shí)際情況作了以下簡(jiǎn)單的探討。</p><p>　　1 天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的目的</p><p>　　1.1 改善藥物的吸收性能改善藥

6、物吸收的性能是提高藥物生物利用度的關(guān)鍵，而藥物的吸收性能與其脂溶性和水溶性有密切的關(guān)系，當(dāng)兩者的比例適當(dāng)時(shí)，才有利于吸收。一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正比關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，成為無(wú)生物活性的前藥，當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時(shí)，轉(zhuǎn)化為母體藥物，發(fā)揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血藥濃度，提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。紫杉醇［4］（paclitaxel

7、， 商品名Taxol）是20世紀(jì)70年代由Wani等人從短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt.樹(shù)皮中提取分離出來(lái)的二萜化合物。它存在水溶性差、對(duì)某些癌癥無(wú)效、易產(chǎn)生多藥耐受性等缺點(diǎn)，在對(duì)其進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化研究，以求尋找高效低毒、抗瘤譜廣、綜合性能好又不依賴自然資源的新一代紫杉醇類(lèi)抗癌藥具有重要意義。泰索帝（Taxotere）是3’-N上修飾改造最成功的代表，其活性甚至高于紫杉醇，是10-脫乙酰漿果杉亭-III的

8、衍生物，將適當(dāng)保護(hù)的10-脫乙酰漿果杉亭-III與全合成的具有活性的側(cè)鏈連接，然后去</p><p>　　1.2 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間主要是減慢藥物的代謝速度和排泄速率，延長(zhǎng)藥物的半衰期，增加藥物在組織內(nèi)的停留時(shí)間。這種修飾方法對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥的病人，或服藥比較困難的病人，以及慢性病患者的藥物治療帶來(lái)很大的方便。例如:丙酸睪酮是針對(duì)睪酮結(jié)構(gòu)中17位羥基易氧化的特點(diǎn)，將該羥基用丙酸酯化后得到的藥物。

9、丙酸睪酮可制成油溶液經(jīng)肌肉注射給藥，有長(zhǎng)效作用，進(jìn)入體內(nèi)后逐漸水解釋放出睪酮而起作用。</p><p>　　1.3 增加藥物對(duì)特定部位作用的選擇性通過(guò)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾能夠選擇性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集到作用部位，減少在其他組織或非作用部位的分布，不僅能增加藥效而且能降低藥物的毒副作用。如長(zhǎng)春堿［5］（vinblastine）和長(zhǎng)春新堿（vincristine）均是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花（Vinca rosea L.）中分離

10、得到的雙分子吲哚生物堿，它們可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對(duì)有絲分裂的抑制作用，長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿因神經(jīng)毒性而限制臨床應(yīng)用，所以對(duì)它們進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)修飾。在眾多的衍生物中，長(zhǎng)春地辛［6］（vindesine）是一個(gè)比較典型的代表。臨床研究表明長(zhǎng)春地辛對(duì)成年非淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病有顯著療效，且神經(jīng)毒性要比長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿低。長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine）是新的半合成的長(zhǎng)春花生物堿，能有效抑制乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。長(zhǎng)春瑞

11、濱通過(guò)肝臟代謝，經(jīng)糞便排出，具有很高的親脂性，與長(zhǎng)春花類(lèi)其他藥物相比，它對(duì)特定部位作用的選擇性明顯的提高了。</p><p>　　1.4 降低藥物的毒副作用羧酸和酚類(lèi)變成酯后其毒副作用往往會(huì)減低，在體內(nèi)又可以水解產(chǎn)生原藥。喜樹(shù)堿［7］是1966年由Wall等從珙桐科植物喜樹(shù)Camptotheca acuminata Decne.中分離得到的吡咯、喹啉生物堿，進(jìn)入臨床后，喜樹(shù)堿在治療胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、白血病等

12、惡性腫瘤有較好療效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。結(jié)合喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)，合成9二甲胺甲基10羥基喜樹(shù)堿，它是一種水溶性的半合成喜樹(shù)堿衍生物，在降低藥物毒副作用方面成功的典型例子。鬼臼毒素［9］及其衍生物抗腫瘤作用顯著，但是同樣存在毒性大、療效低的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外合成了大量具抗腫瘤活性的鬼臼毒素衍生物。結(jié)合鬼臼毒素及其衍生物藥理活性和應(yīng)用、結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系、生藥分布、生物合成以及利用生物技術(shù)生產(chǎn)鬼臼類(lèi)木脂素的研究，正成為當(dāng)

13、前研究的熱點(diǎn)。</p><p>　　1.5 提高藥物的穩(wěn)定性有的藥物還原性較強(qiáng)，貯存過(guò)程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過(guò)程中，極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時(shí)，則效果不理想，原因之一是這些藥物對(duì)胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對(duì)胃酸穩(wěn)定，可

14、供口服，吸收性也改善。</p><p>　　1.6 改善藥物的溶解性能 藥物發(fā)揮藥效的重要前提是首先藥物要到達(dá)作用部位，并形成一定的濃度。而對(duì)于一些水不溶性藥物，由于在水溶液中溶解度低，不僅影響到其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和作用部位的有效濃度，而且還影響劑型的制備和使用。例如雙氫青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗瘧活性強(qiáng)于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射應(yīng)用，將其制成青蒿琥酯（Ar

15、tesunate），利用琥珀酸具有雙羧酸官能團(tuán)，一個(gè)羧基與雙氫青蒿素形成單酯，另一個(gè)游離羧基可形成鈉鹽來(lái)增加水溶性，不僅可以制成注射劑，而且還提高了生物利用度，臨床用于治療各種瘧疾［9］。丹酚酸［10］(salvianolic acid) 又稱丹參酸，系丹參的水溶性有效成分，屬酚酸類(lèi)化合物，其水溶性相對(duì)較差一直是沒(méi)有解決的問(wèn)題，采用藥物化學(xué)原理對(duì)其引進(jìn)些親水性基團(tuán)將是我們以后在研究中進(jìn)行考慮的思路之一。</p><p

16、>　　1.7 消除不適宜的制劑性質(zhì)藥物的苦味和不良?xì)馕冻３Ｓ绊懟颊?，特別是兒童用藥。</p><p>　　2 我國(guó)天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的現(xiàn)狀</p><p>　　從中草藥研究開(kāi)發(fā)新藥是一條多快好省的道路。我國(guó)藥學(xué)工作者早在20世紀(jì)的30年代，對(duì)天然藥物麻黃和延胡索進(jìn)行了化學(xué)研究，分離出麻黃素(ephedrine)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine)，是至今

17、臨床仍在使用的平喘藥和鎮(zhèn)痛藥。據(jù)報(bào)道，迄今我國(guó)先后對(duì)四百余種天然藥物材做了研究，對(duì)其中二百多種天然藥物和天然藥物進(jìn)行了比較全面系統(tǒng)的化學(xué)研究，篩選出了八百余個(gè)生物活性成分，尋找出不少常用著名天然藥物的藥效成分，從中開(kāi)發(fā)出單體新藥數(shù)十種。例如，從中醫(yī)藥古方驗(yàn)方出發(fā)開(kāi)發(fā)出抗瘧藥青蒿素和治療白血病藥異靛甲。青蒿素是從青蒿中提取分離的具有過(guò)氧化結(jié)構(gòu)的倍半萜類(lèi)化合物。該化合物雖具有抗瘧活性，但由于在水和油中的溶解度不好而影響療效。于是對(duì)該化合物進(jìn)

18、行結(jié)構(gòu)修飾，將分子中的羰基還原成羥基，再制成水溶性的青蒿琥珀單酯鈉和油溶性的蒿甲醚。這兩個(gè)衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，已工業(yè)化生產(chǎn)多年。異靛甲［11］是從靛玉紅結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生的化合物，而靛玉紅同則是從青黛中分離的有效成分，青黛是經(jīng)臨床和藥理證明的治療慢性粒細(xì)胞白細(xì)病“當(dāng)歸蘆薈丸”的有效單位藥。異靛甲的療效更高，毒性更小</p><p>　　在現(xiàn)實(shí)中，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，我們發(fā)現(xiàn)：中藥、天然藥

19、物化學(xué)研究存在著一些問(wèn)題，對(duì)此中國(guó)工程院院士、沈陽(yáng)藥科大學(xué)教授姚新生在重慶召開(kāi)的2001年全國(guó)藥師周所作的大會(huì)報(bào)告中提出，從天然藥物出發(fā)研究開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物是一條必由之路。目前全國(guó)已形成了一股天然藥物研究的浪潮，但目前中藥、天然藥物化學(xué)研究中存在6個(gè)值得重視、對(duì)天然藥物研究將產(chǎn)生不利影響的問(wèn)題。</p><p>　　2.1 只單純進(jìn)行化學(xué)研究滿足于發(fā)現(xiàn)一些新化合物發(fā)表文章，對(duì)活性則極不重視，很少有人進(jìn)行活性成分研究。

20、為了能夠發(fā)現(xiàn)新的化合物或新的結(jié)構(gòu)，一些人對(duì)有臨床多個(gè)經(jīng)驗(yàn)積累的天然藥物或民間藥興趣不大，寧可去研究尋找新的植物資源，而不管它是否有活性或是否經(jīng)臨床驗(yàn)證。</p><p>　　2.2 活性成分研究的思路和方法不當(dāng)多半只是將分離得到的化合物在測(cè)定結(jié)構(gòu)后，再送至有關(guān)活性篩選部門(mén)進(jìn)行活性篩選。較少有人采用活性指導(dǎo)下的導(dǎo)向分離方法，那些含量甚微、又難于分離的活性成分在分離過(guò)程中可能丟失，丟失了也難于察覺(jué)。</p>

21、;<p>　　2.3 化學(xué)家與生物學(xué)家的研究相互脫節(jié)生物學(xué)家盡管不斷宣布在身體機(jī)能、細(xì)胞或基因調(diào)控方面有新的發(fā)現(xiàn)，但未能投入實(shí)際應(yīng)用，并在此基礎(chǔ)上建立起新的靈敏、簡(jiǎn)便、可行的活性篩選體系?；瘜W(xué)家即便想進(jìn)行活性成分研究，也常常無(wú)法進(jìn)行。</p><p>　　2.4 未能充分重視中醫(yī)藥的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)天然藥物多以湯劑形式應(yīng)用，但是水溶性成分很少成為化學(xué)研究者的工作對(duì)象。迄今多沿用西方做法，將天然藥物當(dāng)作一般的

22、植物藥進(jìn)行研究。但天然藥物很少單用，多為組方用藥，天然藥物的療效主要是方劑的藥效。但天然藥物方劑的有關(guān)成分的研究，化學(xué)家很少涉足。</p><p>　　2.5 多采用西醫(yī)哲學(xué)思想研究天然藥物西醫(yī)多強(qiáng)調(diào)外因的作用，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)治本或者標(biāo)本兼治，因此研究天然藥物活性成分時(shí)如果選用的是體現(xiàn)西醫(yī)哲學(xué)思想的活性篩選模型，用作陽(yáng)性對(duì)照的又是那些符合西醫(yī)對(duì)癥治療的觀點(diǎn)、作用劇烈的西藥時(shí)，則天然藥物活性成分的研究結(jié)果常常令人失望。在

23、研究常用天然藥物、尤其是天然藥物中的上品或其制劑時(shí)，這種情況更為多見(jiàn)，導(dǎo)致研究成效不大。</p><p>　　2.6 結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)問(wèn)題的研究有待深入從天然藥物或天然藥物中得到的活性成分，往往未做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾或者結(jié)構(gòu)改造，并就結(jié)構(gòu)－活性相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行深入探討，對(duì)創(chuàng)新藥物的貢獻(xiàn)不大。研究成果也未能更好地用于指導(dǎo)天然藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，對(duì)推動(dòng)天然藥物現(xiàn)代化起的作用不大。</p><p>

24、;　　如何結(jié)合我國(guó)醫(yī)藥研究的具體情況，建立一套快速、經(jīng)濟(jì)、命中率高的新藥研制和篩選手段，是促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題。我們將天然藥物的生物轉(zhuǎn)化研究與組合化學(xué)理論相結(jié)合建立了生物組合化學(xué)(Bio-combinatorial chemistry) 研究方法，并將其用于復(fù)雜天然藥物的篩選和研制，通過(guò)與高效快速藥物篩選手段結(jié)合，發(fā)掘便于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的，具有中國(guó)研究特色的新天然高效活性先導(dǎo)化合物。通過(guò)生物組合化學(xué)概念的提出，經(jīng)對(duì)具有明確生物活

25、性又有中國(guó)藥物研究特色的天然復(fù)雜化合物或活性組分的研究，使這些化合物(或組分)在具多種反應(yīng)催化酶的微生物或酶的作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生新的組合型天然化合物群。再通過(guò)與藥理篩選手段結(jié)合，尋找新的高活性或低毒性的天然活性先導(dǎo)化合物，或通過(guò)對(duì)活性組分中不同成分結(jié)構(gòu)變化與活性強(qiáng)度消長(zhǎng)關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵活性成分［13］。展望新世紀(jì)，世界天然藥物市場(chǎng)前景無(wú)限光明，最終將形成年銷(xiāo)售額幾百億乃至千億美元的巨大消費(fèi)市場(chǎng)。企業(yè)家應(yīng)抓住良機(jī)，加大科技投入，加快開(kāi)發(fā)速度

26、，開(kāi)拓市場(chǎng)，促進(jìn)天然藥物（中藥）發(fā)展，那么工作的重點(diǎn)任務(wù)就是在天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究之上。</p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】</b></p><p>　?。?］彭司勛.藥物化學(xué)［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2004.</p><p>　?。?］李博,廉永福,施祖進(jìn)，等. 單層碳鈉米管的化學(xué)修飾［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)

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