甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥的臨床表型和基因型特點(diǎn)分析.pdf

1、甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥(Combined methylmalonic acidemiaand homocystinuria，以下簡(jiǎn)稱合并型MMA)是一種常見的有機(jī)酸血癥，依照病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性合并型MMA，原發(fā)性合并型MMA主要由甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(cobalamin)代謝障礙所致，可分為cblC、cblD、cblF、cblJ和cblX五種亞型，其中又以cblC型最常見，本研究重點(diǎn)探討CblC型合并型

2、MMA。CblC型MMA是由位于1p34.1上的MMACHC基因突變所致，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，自胎兒期至成年晚期均可起病。大陸地區(qū)對(duì)本癥的臨床表現(xiàn)、基因型及其相互關(guān)系的研究尚少。
　　目的:
　　為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，本文總結(jié)15例合并型MMA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因型特點(diǎn)，并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。
　　資料與方法:
　　本研究收錄2005年8月至2016年2月就診于山東大學(xué)

3、齊魯醫(yī)院的15例患者，根據(jù)其臨床表現(xiàn)、血尿有機(jī)酸檢測(cè)結(jié)果及基因檢測(cè)結(jié)果，均確診為合并型MMA。采用血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)其血酰基肉堿及尿有機(jī)酸濃度，并采用苯酚-氯仿法提取DNA，設(shè)計(jì)MMACHC基因引物，并對(duì)其5個(gè)外顯子、內(nèi)含子及前側(cè)翼區(qū)行PCR擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物純化后進(jìn)行測(cè)序，檢測(cè)MMACHC基因的突變形式，根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。
　　結(jié)果:
　　15例合并型MMA臨床資料

4、:男性患者5例，女性患者10例。起病年齡自2歲至59歲不等，中位起病年齡16歲，平均發(fā)病年齡19.3歲。有7例(46.7％)患者以雙下肢無力為首發(fā)表現(xiàn);有7例(46.7％)患者以精神癥狀（嗜睡、淡漠、胡言亂語(yǔ)）作為發(fā)病的首發(fā)表現(xiàn);有1例(6.7％)患者以共濟(jì)失調(diào)做為起病的首發(fā)表現(xiàn)。
　　尿有機(jī)酸檢測(cè):15例患者中有14例曾行尿有機(jī)酸檢測(cè)，結(jié)果示尿MMA均有不同程度增高，范圍54.5-236.1uM，平均116.3uM;例6患者與例

5、5患者為同胞姐妹，未行尿有機(jī)酸檢測(cè)，經(jīng)基因診斷為CblC型MMA;
　　血?；鈮A檢測(cè):15例患者中有14例曾行血?；鈮A檢測(cè)，除1例接受羥鈷胺治療后的患者（例7），血漿中丙酰肉堿/乙酰肉堿之比值均有不同程度增高，范圍0.34-4.8，平均0.86;例10患者未行血?；鈮A檢測(cè)，結(jié)合尿有機(jī)酸檢測(cè)及血Hcy檢測(cè)結(jié)果診斷為合并型MMA。
　　血Hcy檢測(cè):15例患者均曾行血Hcy檢測(cè)，所有患者血中HCY水平均上升，范圍62.8-

6、150.1umol/l，均值90.7umol/l。
　　突變檢測(cè):15例患者中有9例患者行MMACHC基因檢測(cè)，共檢測(cè)出6種基因突變，4種突變類型（無義、錯(cuò)義、缺失及移碼突變），均位于4號(hào)外顯子，其中c.482G＞A（6例雜合突變）、c.463G＞C（1例雜合突變）、c.427C＞T（1例雜合突變）為錯(cuò)義突變; c.609G＞A（2例純合突變、3例雜合突變）為無義突變;c.445_446delTG（2例雜合突變）為缺失突變; c.

7、567dupT（1例雜合突變）為移碼突變， c.463G＞C為新發(fā)現(xiàn)的突變。
　　結(jié)論:
　　1.合并型MMA臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，常伴有血液系統(tǒng)、胃腸道、骨骼等多器官及系統(tǒng)損害，尤以神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀為著，如:雙下肢無力、精神異常、抽搐、認(rèn)知功能減退等，其中下肢無力、精神異常、抽搐等癥狀往往是患者就醫(yī)的主訴。
　　2.本研究中共9例行基因檢測(cè)，共檢測(cè)出6種基因突變，c.482G＞A（6例雜合突變）和c.609G＞A（2例

8、純合突變、3例雜合突變）是晚發(fā)型合并型MMA患者中最常見的突變，突變頻率分別為33.3％與38.9％。本研究發(fā)現(xiàn)c.482G＞A雜合突變臨床表型較輕，可能與精神癥狀相關(guān);首次報(bào)道c.609G＞A純合突變也可見于晚發(fā)型合并型MMA患者，可能導(dǎo)致較重的臨床癥狀。另外，本研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變c.463G＞C。
　　3.合并型MMA的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，臨床表型與基因型可能具有一定關(guān)聯(lián)性，尚待進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證。
　　4.晚發(fā)型合并型MMA