伴發(fā)骨骼肌損害的一例幼年起病女性Fabry病患者及其家系研究.pdf

1、目的：
　　法布里病(Fabry disease)或安德森-法布里病(Andeson Fabry disease)，是由于編碼α半乳糖苷酶A(α-galactosidase A，α-Gal A)的基因(GLA基因)突變導(dǎo)致患者體內(nèi)α-半乳糖苷酶A活性下降或者缺失的一種溶酶體貯積病。在過(guò)去較長(zhǎng)時(shí)間該病被認(rèn)為是隱性遺傳，攜帶有GLA突變基因的女性不發(fā)病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)女性Fabry病雜合子不僅僅是攜帶者，也可以表現(xiàn)出多個(gè)組織器官的受累。關(guān)

2、于Fabry病骨骼肌病理學(xué)特點(diǎn)的報(bào)道還很少，該病導(dǎo)致的骨骼肌受損在臨床上也沒有引起足夠的重視。
　　報(bào)道1例幼年起病，伴有骨骼肌損害的女性Fabry病患者及其家系，介紹Fabry病患者骨骼肌受累的病理學(xué)特點(diǎn)，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并探討女性Fabry雜合子的發(fā)病機(jī)制。
　　方法：
　　搜集患者及其家系成員的詳細(xì)臨床資料;取先證者及其父親的肱二頭肌組織行骨骼肌病理學(xué)檢查;抽取先證者及其父親外周血提取白細(xì)胞，測(cè)定測(cè)定其外周血白細(xì)胞α-半

3、乳糖苷酶A(α-GalA)的活性;并對(duì)其家系成員抽取外周血，提取外周血DNA，設(shè)計(jì)引物，對(duì)其GLA基因的7個(gè)外顯子及其鄰近區(qū)域進(jìn)行分段PCR擴(kuò)增，產(chǎn)物純化后送至公司進(jìn)行DNA測(cè)序分析。查閱復(fù)習(xí)關(guān)于Fabry病的相關(guān)文獻(xiàn)。
　　結(jié)果：
　　①先證者為13歲女性，6年前開始出現(xiàn)雙足發(fā)作性刺疼，寒冷或高熱環(huán)境會(huì)誘發(fā)或加重，疼痛時(shí)服用卡馬西平后約半小時(shí)能緩解，后逐漸出現(xiàn)乏力、不易耐受疲勞，體格檢查示雙側(cè)三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌及髂

4、腰肌、股四頭肌肌力Ⅳ級(jí)，其余肌力肌張力均正常;其父自幼無(wú)汗，軀干部有散在分布的皮膚血管角質(zhì)瘤，30年前開始出現(xiàn)雙足發(fā)作性刺痛，6年前患心肌梗塞，自此出現(xiàn)活動(dòng)后易心慌、胸悶，5年前患腦梗塞，2年前再次出現(xiàn)腦梗塞，遺留有左側(cè)肢體活動(dòng)欠靈活;另外其家系中還有3名男性、5名女性有Fabry病癥狀，主要包括皮膚血管角質(zhì)瘤，皮膚無(wú)汗，足部發(fā)作性疼痛，腎臟損害，心肌梗死，腦卒中等;②先證者肌肉活檢組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除了肌間血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肌間神經(jīng)內(nèi)可

5、見有輕度的PAS染色陽(yáng)性物質(zhì)分布外，結(jié)合dystrophin免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)肌膜下、肌間質(zhì)內(nèi)均有大量團(tuán)塊狀或顆粒樣的PAS陽(yáng)性物質(zhì)沉積，其父肌肉活檢組織病理檢查未見明顯異常。③先證者及其父親外周血α-GalA活性分別為15.27nmol/1h/mg，0.33nmol/1h/mg(正常值22.9-145.7nmol/1h/mg)，均明顯低于正常值。④同人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)Genbank中公布的序列(NM_000169.2)進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)

6、先證者GLA基因檢測(cè)顯示Exon6c.837G＞C p.Q279H錯(cuò)義突變，為已知致病突變，該突變來(lái)源于其父親，其家族中其他患者也攜帶有相同的突變基因。
　　結(jié)論：
　　Fabry病的不應(yīng)再被認(rèn)為是X連鎖隱性遺傳，而應(yīng)僅僅是X連鎖遺傳。由于偏斜性的X染色體失活方式和細(xì)胞之間不能進(jìn)行αGalA活性互補(bǔ)，導(dǎo)致Fabry女性雜合子也可以發(fā)病。Fabry病在女性患者中早期便可以出現(xiàn)骨骼肌受累。在骨骼肌中，三聚己糖神經(jīng)酰胺不僅僅沉積于