山楂葉總黃酮緩釋片的研究.pdf

1、基于山楂葉總黃酮(HLF)大鼠腸道吸收動(dòng)力學(xué)考察結(jié)果,以體外釋放度為指標(biāo),優(yōu)化處方制得日服2次的HLF緩釋片;以總牡荊素為指標(biāo)成分考察Beagle犬單劑量口服緩釋片后的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
　　 1.HLF大鼠腸道吸收特性研究
　　 離體翻轉(zhuǎn)腸囊法和在體單向灌流法考察HLF大鼠腸吸收特性。HLF在大鼠各腸段吸收良好;離體試驗(yàn)表明HLF在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中的表觀滲透系數(shù)(Papp)分別為(1.32±4-0.41)×1

2、0一、(1.62-4:0.27)x10-5、(1.514-0.34)×10-5和(0.92±0.11)×10-5 cm/sec;在體試驗(yàn)表明HLF在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中的有效滲透系數(shù)(Peff)分別為(4.25±0.47)×10-5、(2.33±0.27)×10-5、(2.80±0.72)×10-5和(2.91±0.97)×10-5 cm/sec;HLF吸收具有濃度依賴性,可能受某種Na+依賴性分泌蛋白和多藥耐藥蛋白2(Mult

3、idrug resistance-associated protein2,MRP2)外排作用的影響。
　　 2.HLF緩釋片的制備及體外釋藥機(jī)理研究
　　 紫外分光光度法測(cè)定緩釋片HLF含量和體外釋放度;建立水解測(cè)定HLF中總牡荊素含量的HPLC方法;以HLF體外釋放度為指標(biāo),經(jīng)單因素考察和預(yù)試驗(yàn)篩選得較優(yōu)處方及制備工藝,按選定處方制得三批樣品,測(cè)定含量和釋放度;考察HLF緩釋片中總牡荊素的釋放行為,作為體內(nèi)外相關(guān)性考察

4、依據(jù)。結(jié)果:所得緩釋片均一性和重現(xiàn)性較好,體外釋放符合緩釋制劑設(shè)計(jì)要求;各時(shí)間點(diǎn)總牡荊素累積釋放量均大于HLF,表明牡荊素及其糖苷屬于HLF中水溶性較好的一類成分。
　　 建立HLF緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本品為棕黃色至棕色片;本品2、6、10 h的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20～40％、50～85％、75％以上:本品含HLF應(yīng)為標(biāo)示量的90～110％。
　　 初步研究緩釋片體外釋藥機(jī)理。各釋藥模型擬合結(jié)果表明Weibull方程擬

5、合度最高(r=0.9731),表明其能較好地描述緩釋片釋藥行為;Ritger-Peppas方程擬合度也較大,釋放特征參數(shù)n=0.7601,介于0.45～0.89之間,表明藥物釋放為藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用;Harland方程分析結(jié)果表明藥物釋放過(guò)程中90％以上的藥物通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制釋放。
　　 3.HLF緩釋片Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究及體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)
　　 建立水解測(cè)定Beagle犬血漿中總牡荊素含量的HPLC法

6、。方法學(xué)研究表明該方法在0.2～10μg·ml-1濃度范圍內(nèi)線性良好,低、中、高三種濃度提取回收率均大于80％,日內(nèi)、日間RSD均小于5％,符合生物樣品檢測(cè)要求。
　　 以HLF普通片為參比制劑,研究HLF緩釋片在Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。單劑量分別給予Beagle犬受試制劑和參比制劑后總牡荊素藥時(shí)曲線下面積AUC0-t分別為253.05±73.69 ng·h·ml-1和213.21±75.19 ng·h·ml-1;AUC0

7、-∞分別為423.90±156.35 ng·h·ml-1與442.09±156.76 ng·h·ml-1;達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為2.71±0.71 h和0.58±0.49 h;峰濃度Cmax分別為43.09±9.92 ng·ml-1和66.89±35.35ng·ml-1;t1/2分別為4.52±2.99 h和5.12±2.29 h;MRT分別為2.49±0.93 h和1.29±0.46h。經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn),受試制劑的MRT和Tmax較參比制