鹽酸莫西沙星在間歇性高容量血液濾過(guò)時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、背景和目的：莫西沙星是新一代具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥,廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重感染患者。因其無(wú)明顯腎毒性,腎功能異常、任何程度腎功受損的病人均可使用,故該藥在ICU危重感染患者中的應(yīng)用未受限制。連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)技術(shù)的發(fā)展和治療模式的更新,使得CRRT越來(lái)越多的應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)血流動(dòng)力學(xué)不

2、穩(wěn)定的急性腎功能衰竭(Acute renal failure,ARF)及多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)等危重患者的搶救。ICU的感染患者因病情危重、免疫力低下、侵入性操作多等原因,通常需要盡快控制感染,并根據(jù)抗生素的藥效學(xué)(pharmaeodynamies,PD)和藥動(dòng)學(xué)(pharmaeokineties,PK)特點(diǎn)制定合理的給藥方案。在這部分患者中,CRRT治療無(wú)疑對(duì)疾病本身及抗生素的使用均產(chǎn)生

3、較大影響。不合理使用抗菌藥物可導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)及耐藥菌產(chǎn)生等多種不利影響,只有熟悉危重患者CRRT治療時(shí)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)改變的相關(guān)影響因素,及時(shí)調(diào)整用藥方案,才能優(yōu)化治療效果、盡快控制病情。
　　 ICU行血液凈化的危重患者使用常規(guī)劑量莫西沙星是否合適?需否調(diào)整藥物劑量及給藥周期一直困擾著臨床醫(yī)生。到目前為止,莫西沙星在腎衰及CRRT治療患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也鮮有報(bào)道。研究、了解該藥在腎衰及CRRT治療中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),了解

4、該藥在患者體內(nèi)分布、代謝以及從濾液中清除的情況,將為CRRT治療患者如何根據(jù)治療的不同參數(shù)調(diào)整莫西沙星的給藥劑量和給藥間隔帶提供科學(xué)的指導(dǎo)。
　　 方法：8名急性腎功不全并合并嚴(yán)重感染患者均同時(shí)給予莫西沙星和間歇性高通量血液濾過(guò)(Pulse high volume hemofiltration,PHVHF)治療,全部患者均證實(shí)或懷疑對(duì)莫西沙星敏感,在PHVHF治療開(kāi)始的同時(shí),60min內(nèi)經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管勻速靜滴莫西沙星400mg,

5、每日給予連續(xù)PHVHF治療12h后休息12h,患者PHVHF治療的血流量為200～250mL·min-1；置換液流量50～70ml·h-1·kg-1,采用前稀釋輸入。PHVHF治療機(jī)為德國(guó)貝朗公司Braun Diapact CRRT機(jī),所有患者均采用AN69濾器(Gambro聚丙脪腈膜,面積0.9 m2),治療過(guò)程中每4小時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、凝血指標(biāo),根據(jù)患者的化驗(yàn)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整置換液配方及抗凝藥物。
　　 全部患者在研究治療前、后抽取

6、靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。腎功能(BUN、SCr)、電解質(zhì)(K+、Na+、Cl-)、凝血功能(PT、APTT)、血?dú)夥治?pH、HCO-)、評(píng)定氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)等指標(biāo)；靜脈滴注莫西沙星后30,60,120,180,240,300,360,480,600及960分鐘時(shí)分別于濾器前(動(dòng)脈端)、后(靜脈端)采集血樣和超濾液,采用高效液相色譜法(High performance liquidchromatography,H

7、PLC)測(cè)定莫西沙星血清及超濾液中藥物濃度。
　　 采用依利特SinoChrom ODS-BP色譜柱(5μm,4.6mm×150mm),流動(dòng)相為乙腈:(10mM磷酸二氫鉀、1.5mM四丁基硫酸氫胺)=25:75(v/v):柱溫:40℃；檢測(cè)波長(zhǎng):290 nm;流速:1ml/min,以往報(bào)道,鹽酸莫西沙星臨床樣本濃度檢測(cè)方法多采用血漿直接沉淀法,本研究曾采用此法色譜分析,效果不理想。針對(duì)臨床特別是血液凈化病人血清、尿、超濾液中雜質(zhì)

8、較多,最終選擇二氯甲烷提取方法,此樣本處理消除了大量雜質(zhì),提取率在70％以上。本研究建立濃度在0.1～10.0 mg/l范圍已滿足了臨床分析。保留時(shí)間鹽酸特拉唑嗪較鹽酸環(huán)丙沙星更接近莫西沙星,且具有相當(dāng)信號(hào),最終選擇鹽酸特拉唑嗪為內(nèi)標(biāo)。
　　 應(yīng)用DAS2.1.1藥代動(dòng)力學(xué)程序?qū)⑺鶞y(cè)的莫西沙星濃度-時(shí)間數(shù)值進(jìn)行房室模型擬合,并計(jì)算主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。
　　 結(jié)果：

9、本研究中患者男3例,女5例,年齡(62±15)歲,所有患者肝功能正常,但有不同程度低蛋白血癥；2例微生物培養(yǎng)結(jié)果為肺炎克雷伯桿菌,2例為革蘭氏陰性菌,3例未檢出病原菌,1例未做病原學(xué)檢查。所有患者均能良好耐受莫西沙星治療,8例患者死亡3例,存活5例,存活率62.5％,療效確切。
　　 PHVHF治療前后腎功血BUN分別為21.98±9.28 mmol/L和13.73±4.93mmol/L(P<0.05);PHVHF治療前后血SC

10、r分別為504.65±219.5μmol/L和332.38±147.1μmol/L(P<0.05)；PHVHF治療前后血K+分別為5.31±1.17 mmo/L和3.84±0.8μmol/L(P<0.05)；血Na+和Cl-維持穩(wěn)定,PHVHF有效降低毒素水平,糾正高鉀血癥及電解質(zhì)紊亂。
　　 PHVHF治療前后氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)分別為200.5±13.99和303.54±16.55(P<0.01);治療前后血PH值

11、分別為7.14±0.06和7.38±0.08(P<0.01)；治療前后HCO-3分別為:14.51±2.61,36.65±6.72(P<0.01),PHVHF明顯改善肺氧合功能。
　　 以莫西沙星和內(nèi)標(biāo)的峰面積比(Y)為縱坐標(biāo),以莫西沙星的濃度(C)為橫坐標(biāo),進(jìn)行直線回歸,擬合得出標(biāo)準(zhǔn)曲線方程?；颊哐逯心魃承菨舛仍?.1～10.0 mg/1之間,莫西沙星濃度和峰面積關(guān)系的線性回歸方程為:Y=4.49X-0.257,其相關(guān)系數(shù)

12、r=0.99986；準(zhǔn)確度在98.7％～101％之間,日內(nèi)和日間差異(RSD)在1.12％～5.7％之間。超濾液在0.1～10.0mg/l范圍內(nèi),超濾液與峰面積關(guān)系的線性回歸方程為:Y=3.877X-0.249,相關(guān)系數(shù)r=0.9985;準(zhǔn)確度在85.7％～95.7％之間,日內(nèi)和日間差異RSD在1.34％～8.9％之間。尿液在0.1～10.0 mg/l范圍內(nèi),尿液與峰面積的線性回歸方程為:Y=3.565X-0.270,相關(guān)系數(shù)r=0.9

13、868;準(zhǔn)確度在97.4％～101.7％之間,日內(nèi)和日間差異RSD在1.51％～11.6％之間。
　　 靜脈用藥后莫西沙星在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)符合開(kāi)放型二室模型。給藥1 h莫西沙星達(dá)峰濃度,濾器前血藥峰濃度為4.843±1.854mg/L,濾器后3.274±1.491mg/L。經(jīng)12h血濾治療后,濾器前血藥濃度降至1.171±0.725mg/L,濾器后降至1.2±0.671mg/L。在12h的觀測(cè)時(shí)間內(nèi)莫西沙星平均血漿藥物濃度

14、在1.171～4.274mg/L。
　　 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):峰濃度(Camax)=4.843±1.854mg/L,半衰期(T1/2)=4.822±2.126 h,藥時(shí)曲線下面積(AUC0-12h)26.908±10.957 mg.h/L,總體分布容積(Vd)=82.63±24.69 L,總體清除率(Cltol)=14.36±8.43 L/h,血液濾過(guò)清除率(CL PHVHF)1.67±0.95L/h,篩分系數(shù)(S)=0.69±

15、0.39,超濾占總清除率(RePHVHF)13.16±7.82％,超濾液清除率(MUF)=QUF(超濾率)*CUF(超濾液藥物濃度)=3.73±1.76 mg/L;體循環(huán)清除率(MTR)=(動(dòng)脈藥物濃度(Ca)-靜脈藥物濃度(Cv))*血流量(QB)=4.73±7.58 mg/L,膜吸收(MAD)=體循環(huán)清除(MTR)—超濾清除(MUF)=1.00mg/L。
　　 莫西沙星血清藥物PK/PD比較,動(dòng)脈端達(dá)峰時(shí)間(Tmax)1.3

16、1±0.59 h,靜脈端Tmax2.13±1.36 h(P<0.05)；動(dòng)脈端峰濃度(Cmax)4.84±1.85,靜脈端Cmax3.86±1.53(P<0.05)；動(dòng)脈端容積分布(Vd)82.63±24.69靜脈端Vd136.63±73.45(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。濾器前藥物曲線下面積(AUC0-12h)26.908±10.957 mg.h/L,濾器后AUC0-12h13.55±11.03 mg.h/L(P>0.05)；濾器

17、前藥物半衰期(T1/2)4.82±2.12h,濾器后T1/210.63±9.89h(P>0.05)；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 AUC/MIC90在MIC90值分別為0.25mg/L、0.12 mg/L、0.03 mg/L時(shí)分別為100.5±44.93、209.38±93.6、837.51±374.4,均值均大于100;Cmax/MIC90在MIC90值分別為0.25mg/L、0.12 mg/L、0.03 mg/L時(shí)分別為15.4

18、4±6.12、32.17±12.76、128.67±51.03,均值均大于10；AUC/MIC90及Cmax/MIC90值在MIC90值為0.5 mg/L時(shí),其值分別為50.25±22.46及7.72±3.06。
　　 與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較:PHVHF患者的Camax、AUC、CLPHVHF、RePHVHF、超濾吸收率均較CVVHDF相關(guān)參數(shù)稍高,提示本組PHVHF較CVVHDF清除率高,但患者體內(nèi)血藥濃度仍維持較高水平；而PHVHF

19、患者的Cltot、CLnon-PHVHF、V、T1/2較CVVHDF相關(guān)參數(shù)小。
　　 結(jié)論：
　　 1.PHVHF聯(lián)合靜脈應(yīng)用莫西沙星可顯著改善ICU病房腎衰合并嚴(yán)重感染患者的療效和預(yù)后。
　　 2.以二氯甲烷提取、鹽酸特拉唑嗪為內(nèi)標(biāo)、乙腈為流動(dòng)相的HPLC分析方法適用于血清及超濾液中鹽酸莫西沙星濃度的測(cè)定,可較好地滿足臨床研究的需要。
　　 3.靜脈給予莫西沙星后藥代動(dòng)力學(xué)符合二室分布模型,PHVHF

20、治療可延長(zhǎng)莫西沙星的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、降低其峰濃度(Cmax)、增加其分布容積(Vd),提示PHVHF可以清除血清中部分莫西沙星。但藥物的AUC/MIC90及Cmax/MIC90仍能達(dá)到較高水平,即患者體內(nèi)藥物濃度仍超過(guò)相關(guān)致病菌的最低抑菌濃度,提示莫西沙星400mg/d劑量可達(dá)到有效抗菌效果,不需追加藥物劑量。
　　 創(chuàng)新之處:
　　 1.建立了HPLC法測(cè)定莫西沙星血清及超濾液中濃度的方法,該法簡(jiǎn)便、快速、靈敏、