多烯紫杉醇和依托泊苷的水溶性前藥研究及立體選擇性糖苷化方法學研究.pdf

1、惡性腫瘤導致的死亡率位列所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。但臨床上應用的抗腫瘤藥物中有一部分存在著水溶性差、易產生耐藥性等缺點，由此引起了各種不良反應或毒副作用．因此，改善藥物水溶性，克服耐藥性，降低毒副作用，制備更有效新穎的藥物，成為藥學工作者努力的方向之一。 本文以水不溶性抗腫瘤藥物——多烯紫杉醇和依托泊苷為研究對象，利用前藥原理，制備其水溶性前藥，又鑒于蘋果酸和單糖具備無毒、代謝速度合適且生物相容性好等條件，選擇

2、其作為載體，以多烯紫杉醇的2’-OH、7-OH和10-OH為反應位點，共設計合成了2'-(蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇及其鈉鹽、7-(DL-蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇以及2'，7，10-(DL-三蘋果酸-4,4,4-基)-多烯紫杉醇，其中2'-酯化產物完成了DL-、L和D-型蘋果酸單酯及其鈉鹽的制備，共得到各種水溶性多烯紫杉醇．蘋果酸酯8個。經在PBS(pH 7.4)緩沖液中以及血漿中穩(wěn)定性的測試，證實所有產物在PBS(pH 7.4)

3、緩沖液中穩(wěn)定；血漿測試結果顯示只有2'-酯化產物可以在短時間內釋放出原藥多烯紫杉醇，具備成為前藥的可能性．水溶性依托泊苷前藥的制備以依托泊苷和4β-羥基，4β-疊氮、4β-氨基依托泊苷為母體化合物，分別進行DL-、L-和D-型蘋果酸單酯及其鈉鹽的制備，依托泊苷與蘋果酸的縮合過程中得到了兩類意外產物，本文共得到水溶性依托泊苷衍生物30個。所有產物完成了在PBS(pH7.4)緩沖液中的穩(wěn)定性考察，結果表明，除蘋果酸與依托泊苷3”-OH的縮合

4、產物、與4B-疊氮依托泊苷的縮合產物外，其它衍生物均在上述緩沖液中穩(wěn)定．所有終產物的水溶性都得到明顯提高． 所有水溶性終產物進行了體外抗腫瘤活性測定．其中，多烯紫杉醇．蘋果酸單酯中以2’-(DL-蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇及其鈉鹽的腫瘤細胞抑制作用最強，與陽性藥多烯紫杉醇相當或更強；對其鈉鹽進一步進行了對小鼠s180實體瘤和H22肝癌的體內抗腫瘤活性測試，結果表明其可明顯抑制S180和H22生長，具有顯著的治療作用。依托泊苷衍

5、生物中4p-OH衍生物和4β-N3衍生物表現出良好的體外抗腫瘤活性，與陽性藥依托泊苷相當或更強．令人可喜的是，這兩類衍生物對依托泊苷耐受的腫瘤細胞變種KB-R表現出較依托泊苷更好的細胞毒活性。 針對依托泊苷易產生耐藥性的缺陷，本文設計合成了依托泊胺類化合物14個．以依托泊苷為原料，氨基雜環(huán)類為C4的取代基，用“一鍋煮”的方法完成制備。體外抗腫瘤活性測試顯示，絕大部分化合物對KB-R的抑制作用遠強于依托泊苷。在此基礎上，我們應用分

6、子模擬對產物進行了與蛋白質受體的分子對接、配體-受體復合物的二級結構和三維分子結構的分析，為進一步設計新的依托泊苷類TopoII抑制劑提供了理論依據．為設計合成水溶性糖苷，本文對糖苷化的立體選擇性進行了系統(tǒng)的研究．完成了N-芳基糖胺、2，3-不飽和糖苷和6-脫氧-3-O-甲基-α-L-吡喃甘露糖甲基苷的立體選擇性合成。發(fā)現：a)1-羥基保護糖和(取代)苯胺在THF-H2O的混合溶劑中回流攪拌3-4天，生成B．型N．芳基糖胺主產物。本法高

7、效簡便，立體選擇性較好，不需要催化劑，達到了經濟和有利于保護環(huán)境的效果，進一步拓展、豐富了N-芳基糖胺的制備方法。B)烯糖和羥基或巰基化合物在無溶劑條件下，以硅膠為催化劑，通過微波輻射促進的Ferrier重排，可獲得以旺．型為主的2,3-不飽和糖苷。本方法方便快捷，立體選擇性較好，經濟、環(huán)境友好、安全性高，同時適用于六碳烯糖苷和五碳烯糖苷的制備。此外，本文還以簡單非手性分子乙酰呋喃為起始原料，完成了6-脫氧-3-O-甲基-α-L-吡喃甘