多烯紫杉醇和依托泊苷的水溶性前藥研究及立體選擇性糖苷化方法學(xué)研究.pdf

1、惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡率位列所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。但臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物中有一部分存在著水溶性差、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，由此引起了各種不良反應(yīng)或毒副作用．因此，改善藥物水溶性，克服耐藥性，降低毒副作用，制備更有效新穎的藥物，成為藥學(xué)工作者努力的方向之一。 本文以水不溶性抗腫瘤藥物——多烯紫杉醇和依托泊苷為研究對(duì)象，利用前藥原理，制備其水溶性前藥，又鑒于蘋果酸和單糖具備無毒、代謝速度合適且生物相容性好等條件，選擇

2、其作為載體，以多烯紫杉醇的2’-OH、7-OH和10-OH為反應(yīng)位點(diǎn)，共設(shè)計(jì)合成了2'-(蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇及其鈉鹽、7-(DL-蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇以及2'，7，10-(DL-三蘋果酸-4,4,4-基)-多烯紫杉醇，其中2'-酯化產(chǎn)物完成了DL-、L和D-型蘋果酸單酯及其鈉鹽的制備，共得到各種水溶性多烯紫杉醇．蘋果酸酯8個(gè)。經(jīng)在PBS(pH 7.4)緩沖液中以及血漿中穩(wěn)定性的測試，證實(shí)所有產(chǎn)物在PBS(pH 7.4)

3、緩沖液中穩(wěn)定；血漿測試結(jié)果顯示只有2'-酯化產(chǎn)物可以在短時(shí)間內(nèi)釋放出原藥多烯紫杉醇，具備成為前藥的可能性．水溶性依托泊苷前藥的制備以依托泊苷和4β-羥基，4β-疊氮、4β-氨基依托泊苷為母體化合物，分別進(jìn)行DL-、L-和D-型蘋果酸單酯及其鈉鹽的制備，依托泊苷與蘋果酸的縮合過程中得到了兩類意外產(chǎn)物，本文共得到水溶性依托泊苷衍生物30個(gè)。所有產(chǎn)物完成了在PBS(pH7.4)緩沖液中的穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，除蘋果酸與依托泊苷3”-OH的縮合

4、產(chǎn)物、與4B-疊氮依托泊苷的縮合產(chǎn)物外，其它衍生物均在上述緩沖液中穩(wěn)定．所有終產(chǎn)物的水溶性都得到明顯提高． 所有水溶性終產(chǎn)物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測定．其中，多烯紫杉醇．蘋果酸單酯中以2’-(DL-蘋果酸-4-基)-多烯紫杉醇及其鈉鹽的腫瘤細(xì)胞抑制作用最強(qiáng)，與陽性藥多烯紫杉醇相當(dāng)或更強(qiáng)；對(duì)其鈉鹽進(jìn)一步進(jìn)行了對(duì)小鼠s180實(shí)體瘤和H22肝癌的體內(nèi)抗腫瘤活性測試，結(jié)果表明其可明顯抑制S180和H22生長，具有顯著的治療作用。依托泊苷衍

5、生物中4p-OH衍生物和4β-N3衍生物表現(xiàn)出良好的體外抗腫瘤活性，與陽性藥依托泊苷相當(dāng)或更強(qiáng)．令人可喜的是，這兩類衍生物對(duì)依托泊苷耐受的腫瘤細(xì)胞變種KB-R表現(xiàn)出較依托泊苷更好的細(xì)胞毒活性。 針對(duì)依托泊苷易產(chǎn)生耐藥性的缺陷，本文設(shè)計(jì)合成了依托泊胺類化合物14個(gè)．以依托泊苷為原料，氨基雜環(huán)類為C4的取代基，用“一鍋煮”的方法完成制備。體外抗腫瘤活性測試顯示，絕大部分化合物對(duì)KB-R的抑制作用遠(yuǎn)強(qiáng)于依托泊苷。在此基礎(chǔ)上，我們應(yīng)用分

6、子模擬對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了與蛋白質(zhì)受體的分子對(duì)接、配體-受體復(fù)合物的二級(jí)結(jié)構(gòu)和三維分子結(jié)構(gòu)的分析，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)新的依托泊苷類TopoII抑制劑提供了理論依據(jù)．為設(shè)計(jì)合成水溶性糖苷，本文對(duì)糖苷化的立體選擇性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究．完成了N-芳基糖胺、2，3-不飽和糖苷和6-脫氧-3-O-甲基-α-L-吡喃甘露糖甲基苷的立體選擇性合成。發(fā)現(xiàn)：a)1-羥基保護(hù)糖和(取代)苯胺在THF-H2O的混合溶劑中回流攪拌3-4天，生成B．型N．芳基糖胺主產(chǎn)物。本法高

7、效簡便，立體選擇性較好，不需要催化劑，達(dá)到了經(jīng)濟(jì)和有利于保護(hù)環(huán)境的效果，進(jìn)一步拓展、豐富了N-芳基糖胺的制備方法。B)烯糖和羥基或巰基化合物在無溶劑條件下，以硅膠為催化劑，通過微波輻射促進(jìn)的Ferrier重排，可獲得以旺．型為主的2,3-不飽和糖苷。本方法方便快捷，立體選擇性較好，經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好、安全性高，同時(shí)適用于六碳烯糖苷和五碳烯糖苷的制備。此外，本文還以簡單非手性分子乙酰呋喃為起始原料，完成了6-脫氧-3-O-甲基-α-L-吡喃甘