新型含替加氟的硒（硫）代磷脂（酯）的合成與活性研究.pdf

1、核苷類似物因具有抗癌抗病毒活性被廣泛用于臨床。其主要缺陷是：對快速增殖的細胞易產(chǎn)生細胞毒性（如骨髓抑制），腫瘤組織易產(chǎn)生耐藥性及透膜性不好。通常這類藥物在體內(nèi)依賴激酶的催化最終轉(zhuǎn)化位5’位三磷酸酯而表現(xiàn)出活性。在三磷酸化的過程中，第一步單磷酸化是其限速步。由于許多核苷類藥物不是相應(yīng)激酶的良好底物，因而活化程度差。為了降低核苷類藥物的毒副作用，特別是為了繞過依賴激酶單磷酸化的限速步，人們將核苷類藥物轉(zhuǎn)化成各種磷脂（酯）類衍生物（前藥）。已

2、被證明一些核苷磷脂（酯）前藥可以通過被動擴散穿透細胞膜并在酶促作用下釋放出核苷磷酸單酯。元素硒是人體必須的微量元素，能提高人體免疫力。核苷的硒代磷脂綴合物未見報道。我們設(shè)計和合成了幾種硒代磷脂（酯）－替加氟綴合物。先合成了2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(2a)和2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-4-十六烷氧亞甲基-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(3a)。分別用三乙胺對2a和3a的2-硒-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊

3、烷結(jié)構(gòu)進行開環(huán)反應(yīng)，順利合成了O-2-(3-替加氟)乙基-O-[1-(十六烷氧亞甲基)-2-(N,N,N-三乙銨)]乙基硒代磷酯(3b)，同時發(fā)現(xiàn)2a在實驗條件下不穩(wěn)定。與水溶性的母藥替加氟和脂溶性的硒代甘油磷脂替加氟綴合物3a相比，化合物3b具有更好的理化性質(zhì)，即親水親脂性，這使其具有易于穿透細胞膜的特性。我們設(shè)計了另外一種類型的替加氟的硒（硫）代磷酯前藥：這種磷酯分子中引入一個糖基使分子具有一定的親水性，同時引入一個長鏈烷基使分子具

4、有足夠的親脂性而能夠穿透細胞膜。這部分工作中共合成了以下幾種化合物：1.含替加氟的N,N-二乙胺基硒（硫）代磷酸二酯；2.含替加氟和兩個長鏈烷基（或兩個雙異丙叉基保護的半乳糖）的硒（硫）代磷酸三酯；3.含替加氟和一個長鏈烷基及一個雙異丙叉基保護的糖（半乳糖或山梨糖）的硒（硫）代磷酸三酯；4.含一個長鏈烷基和兩個替加氟分子的硫代磷酸三酯。我們將化合物2a、3a、3b用MTT法進行了體外活性測試，結(jié)果表明3b對胃癌細胞T-24和膀胱癌細胞B