基于拓?fù)涠?jí)結(jié)構(gòu)和閱讀框識(shí)別不同細(xì)胞器基因組的非編碼RNA.pdf

1、隨著功能基因組學(xué)的飛速發(fā)展，對(duì)非編碼轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物功能的研究引起越來越多人的關(guān)注。人類基因組中超過98％的序列為非蛋白質(zhì)編碼DNA，這些非編碼DNA序列大部分會(huì)轉(zhuǎn)錄成RNA，并且直接以RNA的形式發(fā)揮功能，參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白質(zhì)的翻譯等重要的生物學(xué)功能。而且近年來人們發(fā)現(xiàn)非編碼RNA往往與疾病、DNA損傷修復(fù)、植物的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。
　　隨著RNA數(shù)據(jù)的積累，細(xì)胞核基因組編碼的短鏈或長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Non-coding RNA，nc

2、RNA)被確認(rèn)對(duì)線粒體的功能以及線粒體動(dòng)力學(xué)有一定的調(diào)節(jié)作用。許多ncRNAs一方面調(diào)控與細(xì)胞器功能相關(guān)的核基因，同時(shí)也與線粒體的形態(tài)、新陳代謝，線粒體自噬以及與線粒體有關(guān)的凋亡有關(guān)。然而，人們對(duì)遺傳信息在不同細(xì)胞器間以ncRNAs形式傳遞的了解長(zhǎng)期以來仍然有限。因此，理解細(xì)胞器之間的ncRNAs信息傳遞顯得非常重要。隨著ncRNA研究在細(xì)胞器基因組水平的日益深入，發(fā)現(xiàn)對(duì)不同細(xì)胞器基因組轉(zhuǎn)錄的ncRNA的識(shí)別有助于進(jìn)一步了解不同細(xì)胞器基

3、因組ncRNA的功能。本研究在細(xì)胞器基因組水平對(duì)不同細(xì)胞器基因組轉(zhuǎn)錄的ncRNAs的注釋問題進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，包括構(gòu)建細(xì)胞器基因組水平不同定位信息的非編碼RNAs數(shù)據(jù)集、結(jié)合ncRNA序列和結(jié)構(gòu)特征提取有效的特征參數(shù)并對(duì)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化、預(yù)測(cè)算法的建立以及算法的推廣等。
　　積累的組學(xué)數(shù)據(jù)所呈現(xiàn)的基因水平的復(fù)雜性很難從蛋白質(zhì)編碼基因數(shù)量的角度加以解釋，為此，有人認(rèn)為長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是垃圾的、缺乏蛋白質(zhì)編碼能力的ncRNA的調(diào)節(jié)作用可以解

4、釋這種現(xiàn)象。其中，微小RNAs(microRNAs，miRNAs)和小干涉RNAs(siRNAs)一致被認(rèn)為在生物的調(diào)控功能中扮演重要角色。本論文最后，以microRNA為例，研究非編碼RNA與靶基因?qū)θ橄侔┑陌l(fā)生、發(fā)展的調(diào)控作用。考慮到多個(gè)microRNA對(duì)靶基因存在協(xié)同調(diào)控作用，我們選取在乳腺癌中起抑癌作用的miR-17-92基因簇及其2個(gè)旁系同源基因簇轉(zhuǎn)錄的15種microRNA序列及其共調(diào)控靶基因作為研究對(duì)象，對(duì)基因簇轉(zhuǎn)錄的mi

5、croRNA序列特征及其共調(diào)控靶基因在乳腺正常組織和乳腺癌組織中的調(diào)控作用進(jìn)行研究。論文主要的研究?jī)?nèi)容如下:
　　一、我們首次從NONCOGING v3.0數(shù)據(jù)庫中收集并整理出有細(xì)胞器基因組注釋的ncRNA序列，并對(duì)序列長(zhǎng)度分布進(jìn)行分析?？紤]到序列相似性對(duì)預(yù)測(cè)的影響，進(jìn)一步采用Cd-hit軟件構(gòu)建了序列相似性在80％以下的數(shù)據(jù)集ncRNA_361 dataset。從最簡(jiǎn)單的堿基物理化學(xué)特性出發(fā)，討論不同細(xì)胞器基因組轉(zhuǎn)錄的ncRNA

6、序列的理化特性。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步考慮閱讀框下的n-mer組分偏好，結(jié)構(gòu)-序列模式下三聯(lián)體組分，以及簡(jiǎn)并密碼子偏好。通過深入探討無閱讀框與閱讀框?qū)ψR(shí)別不同細(xì)胞器基因組轉(zhuǎn)錄的ncRNA序列的影響，發(fā)現(xiàn)最優(yōu)閱讀框?yàn)榈谝婚喿x框。
　　二、考慮到ncRNA的結(jié)構(gòu)信息更能反映ncRNA執(zhí)行功能時(shí)的空間構(gòu)象，而保守模體反映了序列在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中的壓力。我們首次提取ncRNA序列的拓?fù)涠?jí)結(jié)構(gòu)特征和保守模體作為在細(xì)胞器基因組水平識(shí)別ncRNA的特

7、征參量。特征的融合不可避免會(huì)帶來維數(shù)的增加，我們結(jié)合前人的經(jīng)驗(yàn)，提出兩種不同的降維方法:一是特征的降維映射，二是基于mRMR的增加特征選擇(IFS)的方法，即選取最優(yōu)特征子集。結(jié)合目前較為流行的離散增量算法(increment of diversity classifier, ID)、K緊鄰算法(K-nearest neighbor classifier，KNN)以及支持向量機(jī)算法(support vector machine，SVM)

8、提出多算法的融合:改進(jìn)的離散量結(jié)合K緊鄰算法(the improved K-minimum increment of diversityclassifier, iK-MID)、高效的平均K緊鄰算法(the improved K-nearest neighborclassifier, iKNN)以及離散增量結(jié)合支持向量機(jī)算法(the increment of diversitycombining support vector machin