以尿液中6β-羥基氫化可的松-氫化可的松比值評(píng)估CYP3A活性及對(duì)兒童個(gè)體化用藥的指導(dǎo).pdf

1、肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所,而肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化則依賴(lài)于微粒體中的多種酶系,其中最重要的是細(xì)胞色素P4503A酶(CYP3A)。CYP3A在肝臟的含量極為豐富,是人體肝臟中最主要表達(dá)酶,也存在于在人體的其它部位,如腸、胃、食道、外周血液等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)臨床使用的眾多藥物都由CYP3A所催化代謝。由于CYP3A酶的影響因素較多,如遺傳多態(tài)性、激素、年齡、機(jī)體狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)、疾病、吸煙、飲酒等,其中尤以藥物能夠顯著影響該酶的活性,因此,為使患者獲得

2、最佳治療效果,并避免藥物不良反應(yīng),真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的,需要測(cè)定CYP3A酶的活性。
　　 目前,CYP3A活性常用的測(cè)定方法有紅霉素呼吸試驗(yàn)、咪唑安定法等,這些方法均需服用非治療目的的化學(xué)藥物。最近,有學(xué)者提出測(cè)定尿液中游離的氫化可的松(freecortisol,FC)及其代謝產(chǎn)物6β-羥基氫化可的松(6β-hydroxyeortisol,6β-OHFC)的方法評(píng)價(jià)CYP3A酶的活性,因?yàn)槠淅脙?nèi)源性物質(zhì),無(wú)需服用任何

3、藥物,可能是目前最安全、最簡(jiǎn)單的CYP3A酶活性測(cè)定方法。另一方面,通過(guò)尿液中6β-OHFC和FC的比值反映CYP3A酶的活性,還可改善現(xiàn)行根據(jù)血藥濃度測(cè)定對(duì)人體造成的損傷性和方法的復(fù)雜性,為臨床個(gè)體化用藥提供一個(gè)更為簡(jiǎn)便、可靠的分析手段。
　　 本課題擬采用高效液相色譜法(high-performanceliquidchromatographic,HPLC)測(cè)定尿液中6β-OHFC/FC的方法,首次對(duì)中國(guó)健康兒童肝藥酶CYP3

4、A活性進(jìn)行大樣本的篩查。同時(shí),還對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病兒童進(jìn)行探索,希望能為兒童的白血病個(gè)體化治療提供理論基礎(chǔ)。
　　 本文共分為四部分:
　　 第一部分運(yùn)用HPLC方法測(cè)定尿液中6β-OHFC/FC,完成該方法的可行性、準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)。
　　 第二部分,通過(guò)尿液中6β-OHFC/FC的測(cè)定,對(duì)中國(guó)健康兒童肝藥酶CYP3A活性進(jìn)行大樣本的篩查,對(duì)上海地區(qū)兒童的CYP3A活性分布有了較為客觀和全面的數(shù)據(jù)。分析各種因素包括

5、年齡、性別、青春期等對(duì)CYP3A活性的影響。
　　 第三部分,收集55例白血病患兒,通過(guò)對(duì)比化療前后和不同疾病狀態(tài)下6β-OHFC/FC比值,并且把國(guó)際通用作為白血病危險(xiǎn)度及預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)微量殘留病(Minimalresidualdisease,MRD)監(jiān)測(cè)與6β-OHFC/FC比值聯(lián)系起來(lái),結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療對(duì)CYP3A活性有顯著影響,并且CYP3A活性與治療的結(jié)果有一定的相關(guān)性。提示白血病患兒臨床上化療前后CYP3A酶活性變化