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文檔簡介
1、阿霉素(Adrimnyein,ADM,Doxombicin,DOX)屬葸環(huán)類抗腫瘤藥,臨床上用于白血病、淋巴瘤等的治療,效果顯著。丹參(Salvia Miltiorrhiza)為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為丹參具有擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量等心血管作用。丹參與阿霉素合用,以達到阿霉素心臟損傷以及支氣管損傷的保護作用已有相關(guān)報道,但關(guān)于丹參與阿霉素合用對阿霉素藥代動力學(xué)的影響,丹參有效成分與阿霉素的同時測定,以及丹參和阿
2、霉素聯(lián)合用藥的藥效學(xué)等研究的報道未有所聞。本課題建立了生物樣品中阿霉素的HPLC測定方法,應(yīng)用該法研究了丹參與阿霉素聯(lián)合用藥的藥物動力學(xué),并建立了HPLC同時測定血漿中丹參有效成分原兒茶醛和丹參酮ⅡA的方法,另外進行了丹參和阿霉素聯(lián)合用藥的藥效學(xué)初步研究。
課題的第一部分建立了高效液相.熒光檢測法(HPLC-Flu)測定生物樣品中阿霉素濃度的方法,本方法以柔紅霉素為內(nèi)標(I.S),血漿及組織勻漿樣品用液一液萃取進行處理。色
3、譜柱:Phcnomcnex(R)ODS柱(250mm×4.6mm,5μm);預(yù)柱:Gemini C18(4.0mm×3.0mm);柱溫:30℃;流動相:10mmol/L磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)pH為3.0):乙腈=69:31(V/V);流速:1.0mL/min;熒光激發(fā)波長490nm,發(fā)射波長550nm。血漿及組織樣品中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測定,兩者峰形良好,分離完全。ADM在0.025~2.00μg·mL-1。范圍內(nèi)線性良好,LOQ為0.0
4、1μg·mL-1。I.S和ADM的色譜保留時間分別為4.3min和7.7min左右。ADM同內(nèi)和日間RSD均小于12%,樣品多次凍融及長期冰凍后穩(wěn)定性良好。該法快速、靈敏、準確,可用于ADM藥動學(xué)的研究。
課題的第二部分進行了丹參注射液/丹參片與阿霉素聯(lián)用的藥物動力學(xué)研究。本研究將18只雌性SD大鼠隨機分成A、B、C三組,每組6只。A組靜脈注射阿霉素8mg·kg-1,B組靜脈先注射丹參注射液0.5mL,0.5h后注射阿霉素
5、8mg·kg-1,C組采用丹參片混懸液灌胃7天后,靜脈注射阿霉素8mg·kg-1。三組大鼠分別于0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24h取血,HPLC測定血藥濃度,經(jīng)3P97程序擬合后符合二室模型,計算主要藥動學(xué)參數(shù)如下:阿霉素組、阿霉素聯(lián)用丹參注射液組、阿霉素聯(lián)用丹參片組的k21(h-1)分別為:0.095±0.026、0.17±0.040、0.11±0.029;k10(h-1)分別為2.27±1.58
6、、0.92±0.24、4.36±0.46;k12(h-1)分別為4.62±1.20、6.27±0.81、3.42±1.35;t1/2(a)(h)分別為0.10±0.020、0.09±0.01、0.089±0.011;t1/2(13)(h)分別為29.34±12.51、35.52±4.97、12.02±1.81;Cl(L·h-1)分別為0.67±0.14、1.25±0.56、0.71±0.041;Vss(L)分別為26.65±6.09、6
7、2.09±24.69、12.39±2.29;AUC0-t(h·μg·mL-1)分別為1.49±0.26、0.58±0.27、2.02±0.19;MRT(h)分別為30.37±18.79、49.56±4.62、7.44±1.90。
課題的第三部分建立了高效液相.紫外/熒光檢測法測定生物樣品中阿霉素、原兒茶醛及丹參酮ⅡA濃度的方法,本方法以柔紅霉素為內(nèi)標(I.S),血漿及組織勻漿樣品用液-液萃取進行處理。色譜柱:Phenome
8、nex(R)ODS柱(250mm×4.6mm,5μm);預(yù)柱:GeminiC18(4.0mm×3.0mm);柱溫:30℃;流動相:10mmol/L磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)pH為3.0):乙腈(V/V)梯度洗脫;流速:1.0mL/min;原兒茶醛紫外測定波長為233nm,阿霉素測定熒光激發(fā)波長490nm,發(fā)射波長550hm,丹參酮ⅡA測定熒光激發(fā)波長316nm,發(fā)射波長414nm。血漿及組織樣品中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測定,各組分峰形良好,分離完
9、全。阿霉素、丹參酮ⅡA在0.01~1.00μg·mL-1范圍內(nèi),原兒茶醛在0.013~1.33μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好,LOQ分別為0.01μg·mL-1和0.013μg·mL-1。原幾茶醛、阿霉素、I.S和丹參酮ⅡA的色譜保留時間分別為4.5min、7.9min、13.0min和20.8min左右。各組分日內(nèi)和日間RSD均小于15%。該法快速、靈敏、準確,可用于阿霉素、原兒茶醛及丹參酮HA的血藥濃度同時測定。
課題的
10、第四部分進行了阿霉素與丹參聯(lián)用的藥效學(xué)初步研究。本實驗采用丹參注射液和丹參片與阿霉素(半數(shù)致死量)聯(lián)合給藥,通過觀察小鼠給藥7天后的存活率以及生理變化,以評價丹參與阿霉素聯(lián)用的急性毒性。結(jié)果顯示丹參注射液聯(lián)用組小鼠的存活率為90%,遠高阿霉素組的40%和丹參片聯(lián)用組的30%。另外本實驗還采用丹參注射液和丹參酮ⅡA與阿霉素聯(lián)合給藥,通過MTT實驗觀察對腫瘤細胞抑制情況的差異。結(jié)果顯示丹參注射液對腫瘤細胞有一定的保護作用,而高濃度的丹參酮Ⅱ
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