IGF1-IGF1R-STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)的IFITM2促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　胃癌在全球是死亡率最高的腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前僅有20％的胃癌患者能在其早期接受根治性手術(shù)治療，而絕大多數(shù)胃癌患者往往到了晚期才被確診，此時(shí)只能采取姑息性治療，并且預(yù)后不良。侵襲轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是胃癌患者預(yù)后不良的主要因素之一，但其具體機(jī)制尚不明確，因此，探究相關(guān)的機(jī)制并尋找胃癌新的預(yù)后分子及治療靶點(diǎn)具有非常重要的意義。
　　上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，E

2、MT)被認(rèn)為是上皮源性惡性腫瘤發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的起始步驟之一。多種因素均可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，但具體機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為在腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中，EMT是腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的各種刺激做出的反應(yīng)的一種重要模型。當(dāng)胃癌細(xì)胞接受腫瘤微環(huán)境中多種生長(zhǎng)因子的信號(hào)刺激時(shí)，腫瘤細(xì)胞失去細(xì)胞間連接，獲得遷移和浸潤(rùn)的潛能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like Growth Factor，IGF1）信號(hào)通路也已被證實(shí)能促進(jìn)胃癌的形成及

3、轉(zhuǎn)移。然而，IGF1信號(hào)通路在胃癌中發(fā)揮惡性生物學(xué)功能的具體相關(guān)機(jī)制目前仍不明確。
　　干擾素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)膜蛋白2(Interferon-induced transmembrane protein2，IFITM2)，又稱1-8D，歸屬于干擾素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)膜蛋白家族(Interferon-inducedtransmembrane proteins，IFITMs)。該家族還包括IFITM1(9-27)及IFITM3（1-8U)，位于人類11號(hào)

4、染色體的18kp片段上，家族成員間具有高度的同源性。目前該家族的研究主要集中在其抗病毒的作用，而針對(duì)其在腫瘤領(lǐng)域中的研究尚處于起步階段，尤其IFITM2更鮮有報(bào)道。近年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IFITM家族中的IFITM1、IFITM3均可通過(guò)介導(dǎo)EMT的過(guò)程促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。但I(xiàn)FITM2的研究甚少，尤其是其在胃癌中的作用目前尚未見(jiàn)報(bào)道。
　　因此，本實(shí)驗(yàn)擬探究IFITM2在胃癌中的作用，明確其是否可調(diào)控EMT促進(jìn)胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移，

5、以及IGF1是否可誘導(dǎo)IFITM2介導(dǎo)的胃癌侵襲轉(zhuǎn)移。本研究為闡明IFITM2促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，并為后續(xù)研發(fā)針對(duì)胃癌靶向治療新的高效靶點(diǎn)提供全新的思路。
　　研究方法:
　　本研究利用生物信息學(xué)（TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)）、Western Blot(WB)及免疫組織化學(xué)染色等方法，對(duì)胃癌樣本中IFITM2的表達(dá)進(jìn)行分析;利用siRNA干擾技術(shù)、慢病毒侵染實(shí)驗(yàn)及一系列其他分子細(xì)胞學(xué)技術(shù)，探究IFITM2在體內(nèi)外對(duì)胃

6、癌的具體作用及相關(guān)機(jī)制。
　　研究結(jié)果:
　　通過(guò)本研究，我們首次發(fā)現(xiàn):
　　(1)IFITM2在胃癌中高表達(dá)，并與臨床資料的病理特征及不良預(yù)后相關(guān);
　　(2)IFITM2促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及EMT;
　　(3)IFITM2促進(jìn)體內(nèi)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移;
　　(4)IGF1/IGF1R/STAT3信號(hào)通路上調(diào)IFITM2的表達(dá);
　　(5)IFITM2促進(jìn)胃癌細(xì)胞IL-6的表達(dá)及自