胃癌及區(qū)域淋巴結(jié)中PTEN、IGF-1、IGF-1R及VEGFR-1表達(dá)的研究.pdf

1、胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的重要因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的，胃癌的發(fā)生發(fā)展及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)理并不十分清楚。在胃癌細(xì)胞的發(fā)生和進(jìn)展中癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子發(fā)揮著重要作用。PTEN是一個(gè)具有雙特異性磷酸酶活性_自勺抑癌基因，其編碼的PTEN蛋白可以通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞增殖及促進(jìn)凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。IGF-1和IGF-1R作為腫瘤細(xì)胞自分泌的生長(zhǎng)因子/受體具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和抗

2、凋亡作用。業(yè)已證實(shí)PTEN，IGF-1，IGF-1R在胃癌發(fā)病中起一定作用，但關(guān)于其在胃癌發(fā)生發(fā)展及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的共同作用尚不清楚；關(guān)于：PTEN，IGF一1，IGF-1R與胃癌預(yù)后關(guān)系仍存爭(zhēng)議。腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，因基因不穩(wěn)定性，DNA倍體畸形，斷裂，細(xì)胞突變，可白發(fā)的不斷出現(xiàn)表型不同的細(xì)胞亞群，最終成為異質(zhì)性腫瘤。其表現(xiàn)為腫瘤在組織形態(tài)學(xué)、核型，免疫表型，遺傳標(biāo)志物，生長(zhǎng)率，細(xì)胞產(chǎn)物，藥物敏感性以及其他細(xì)胞組織學(xué)特征方面呈現(xiàn)廣

3、泛的多態(tài)性，從而產(chǎn)生不同轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞。胃癌的發(fā)生率和死亡率很高，而引起死亡的主要原因是病灶的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。關(guān)于PTEN，IGF-1/IGF-1R在胃癌異質(zhì)性的表現(xiàn)研究尚較少。 最近的研究工作表明，表達(dá)VEGFR-1的骨髓衍生的造血干細(xì)胞(bonemarrow-derived hematopoietic progenitor cells，HPC)在引起腫瘤轉(zhuǎn)移部位變化中起重要作用，可以定位于腫瘤即將轉(zhuǎn)移的部位，造成遠(yuǎn)處組織的形態(tài)

4、和功能的改變，為腫瘤細(xì)胞的附著和轉(zhuǎn)移灶的形成提供先期條件。這一研究已在肺癌和惡性黑色素瘤細(xì)胞上得以驗(yàn)證，并認(rèn)為所有表達(dá)CXCR4的腫瘤都可以通過(guò)這種途徑轉(zhuǎn)移。胃癌是一種表達(dá)CXCR4的腫瘤，在其轉(zhuǎn)移中可能也存在這種機(jī)制。 我們檢測(cè)胃癌及其區(qū)域淋巴結(jié)中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA和蚩白的表達(dá)，試圖研究這些因素在胃癌發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用，探討胃癌發(fā)生和發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，為胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)

5、；檢測(cè)PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA和蛋白在胃癌和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)，以分析腫瘤異質(zhì)性與胃癌轉(zhuǎn)移行為的相關(guān)性和臨床意義，并與臨床預(yù)后聯(lián)系，增加判斷預(yù)后的手段；分析和研究了胃癌周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中VEGFR-1表達(dá)的，希望驗(yàn)證并探討表達(dá)VEGFR-1的在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用，豐富胃癌轉(zhuǎn)移的理論。 第一部分胃癌中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達(dá)的研究 目的：研究胃癌組織中PTEN，IGF-1，I

6、GF-1R蛋白的表達(dá)與腫瘤生物學(xué)特性和預(yù)后的關(guān)系。 方法：選取有隨訪的行胃癌根治術(shù)的病人，檢測(cè)胃癌組織，無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白的表達(dá)，并分析其與胃癌臨床生物學(xué)行為和臨床預(yù)后的關(guān)系； 結(jié)果： 1 正常胃粘膜及胃癌組織中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達(dá)的免疫組化觀察正常胃粘膜組織中PTEN蛋白表達(dá)較強(qiáng)，IGF-1，IGF-1R蛋白表達(dá)較弱；胃癌組織中PTEN蛋白表達(dá)

7、明顯減弱，IGF-1，IGF-1R蛋白表達(dá)較強(qiáng)。 胃癌組中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為40.5％，60.8％，63.5％，正常胃粘膜組中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為75.0％，30.0％，35.0％，上述指標(biāo)在兩組的差異均有顯著性意義(P<0.01或P<0.05)。 2 胃癌組織中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達(dá)與其臨床生物學(xué)行為的關(guān)系 2.1胃癌組織

8、中PTEN蛋白表達(dá)與其臨床生物學(xué)行為的關(guān)系 胃癌組織中PTEN蛋白表達(dá)在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(58.3％)明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(23.7％)(P<0.01)，低分化組(58.3％)較高中分化組(58.3％)有降低趨勢(shì)。Ⅰ-Ⅱ期組(60.9％)明顯高于Ⅲ-Ⅳ期組(31.4％)(P<0.05)。胃癌組織中PTEN蛋白表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、部位、浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)(P>0.05)。 2.2胃癌組織中IGF-1蛋白表達(dá)與其臨床生物學(xué)行

9、為的關(guān)系 胃癌組織中IGF-1蛋白表達(dá)在進(jìn)展期胃癌組(65.6％)明顯高于早期胃癌組(30.0％)(P<0.05)；低分化組(84.6％)明顯高于高中分化組(47.9％)(P<0.01)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(78.9％)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(41.7％)(P<0.01)，Ⅰ-Ⅱ期組(39.1％)明顯低于Ⅲ-Ⅳ期組(70.6％)(P<0.05)。胃癌組織中IGF-1蛋白表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、部位無(wú)關(guān)(P>0.05)。 2

10、.3胃癌組織中IGF-1R蛋白表達(dá)與其臨床生物學(xué)行為的關(guān)系 胃癌組織中IGF-1R蛋白表達(dá)在進(jìn)展期胃癌組(67.2％)明顯高于早期胃癌組(40.0％)(P<0.05)；低分化組(80.8％)明顯高于高中分化組(54.2％)(P<0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(84.2％)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(41.7％)(P<0.01)，Ⅰ-Ⅱ期組(39.1％)明顯低于Ⅲ一Ⅳ期組(74.5％)(P<0.01)。胃癌組織中IGF-1R蛋白表達(dá)與性別、

11、年齡、腫瘤大小、部位無(wú)關(guān)(P>0.05)。 3 胃癌組織中PTEN，IGF-1/IGF-1R蛋白表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系 進(jìn)展期胃癌中PTEN(+)病人生存率優(yōu)于PTEN(-)病人；IGF(+)、IGF-R(+)病人生存率差于IGF(-)、IGF-R(-)病人。 結(jié)論： 1 胃癌組織中PTEN蛋白表達(dá)降低，IGF-1和IGF-1R蛋白表達(dá)增高，PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達(dá)的改變可能在胃癌發(fā)生中起

12、作用。 2 PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達(dá)同胃癌的浸潤(rùn)深度、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，IGF-1和IGF-1R蛋白表達(dá)的表達(dá)水平可以作為判斷腫瘤惡性程度的標(biāo)志。 3 PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達(dá)對(duì)病人預(yù)后有一定影響，檢測(cè)其變化可以幫助判斷預(yù)后。 第二部分胃癌中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA表達(dá)的研究 目的：研究胃癌及正常胃粘膜中PTEN，IGF-1和IGF-1R

13、 mRNA的變化和在胃癌發(fā)生中的作用。 方法：應(yīng)用RT-PCR方法檢測(cè)胃癌、區(qū)域淋巴結(jié)中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA的表達(dá)水平，并分析其與胃癌臨床生物學(xué)行為的關(guān)系。 結(jié)論： 1 PTEN mRNA在胃癌中表達(dá)下降，并且與胃癌臨床分期、組織分化程度和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示PTEN mRNA表達(dá)下降在胃癌發(fā)病中起一定作用，并且可以作為判斷腫瘤惡性程度的標(biāo)志。 2 IGF-1，IGF-1R m

14、RNA在胃癌中表達(dá)升高，并且與胃癌臨床分期、組織分化程度和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示IGF-1，IGF-1R mRNA表達(dá)升高在胃癌發(fā)病中起一定作用，并且可以作為判斷腫瘤惡性程度的標(biāo)志。 3 PTEN，IGF-1，IGF-1R共同通過(guò)P13K信號(hào)通路起作用，其關(guān)系失衡在胃癌發(fā)生和進(jìn)展中可能起一定作用。 第三部分胃癌及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中PTEN，I GF-1和IGF-1R表達(dá)的異質(zhì)性研究 目的：檢測(cè)胃癌和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中P

15、TEN，IGF-1和IGF-1R的表達(dá)，比較其表達(dá)的不同，以分析胃癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的異質(zhì)性。 方法：應(yīng)用免疫組化及RT-PCR技術(shù)檢測(cè)胃癌和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中PTEN，IGF-1和IGF-1R的表達(dá)。 結(jié)論： 1 胃癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之間在分子生物學(xué)方面存在異質(zhì)性。 2 PTEN，IGF-1和IGF11R在胃癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能存在差異，有可能可以作為判斷胃癌異質(zhì)性的指標(biāo)。 3 胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)

16、中PTEN，IGF-1和IGF-1R表達(dá)異常，可能在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起作用。 第四部胃癌區(qū)域淋巴結(jié)中VEGFR-1的表達(dá)的初步研究 目的：檢測(cè)VEGFR-1<'+>HPC在胃癌淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的表達(dá)。 方法：應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)胃癌周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移灶和肝轉(zhuǎn)移灶中VEGFR-1的表達(dá)。 結(jié)論： 1 胃癌中VEGFR-1表達(dá)增強(qiáng)，在胃癌的進(jìn)展中VEGFR-1可能起作用。 2 胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、肝