胃癌及區(qū)域淋巴結中PTEN、IGF-1、IGF-1R及VEGFR-1表達的研究.pdf

1、胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，手術治療后的復發(fā)和轉移是影響其預后的重要因素，其中淋巴結轉移最常見的，胃癌的發(fā)生發(fā)展及其淋巴結轉移的機理并不十分清楚。在胃癌細胞的發(fā)生和進展中癌基因、抑癌基因、生長因子發(fā)揮著重要作用。PTEN是一個具有雙特異性磷酸酶活性_自勺抑癌基因，其編碼的PTEN蛋白可以通過多種信號傳導途徑抑制細胞增殖及促進凋亡，抑制腫瘤細胞的轉移和侵襲。IGF-1和IGF-1R作為腫瘤細胞自分泌的生長因子/受體具有促進細胞增殖和抗

2、凋亡作用。業(yè)已證實PTEN，IGF-1，IGF-1R在胃癌發(fā)病中起一定作用，但關于其在胃癌發(fā)生發(fā)展及區(qū)域淋巴結轉移中的共同作用尚不清楚；關于：PTEN，IGF一1，IGF-1R與胃癌預后關系仍存爭議。腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中，因基因不穩(wěn)定性，DNA倍體畸形，斷裂，細胞突變，可白發(fā)的不斷出現(xiàn)表型不同的細胞亞群，最終成為異質(zhì)性腫瘤。其表現(xiàn)為腫瘤在組織形態(tài)學、核型，免疫表型，遺傳標志物，生長率，細胞產(chǎn)物，藥物敏感性以及其他細胞組織學特征方面呈現(xiàn)廣

3、泛的多態(tài)性，從而產(chǎn)生不同轉移能力的癌細胞。胃癌的發(fā)生率和死亡率很高，而引起死亡的主要原因是病灶的擴散和轉移。關于PTEN，IGF-1/IGF-1R在胃癌異質(zhì)性的表現(xiàn)研究尚較少。 最近的研究工作表明，表達VEGFR-1的骨髓衍生的造血干細胞(bonemarrow-derived hematopoietic progenitor cells，HPC)在引起腫瘤轉移部位變化中起重要作用，可以定位于腫瘤即將轉移的部位，造成遠處組織的形態(tài)

4、和功能的改變，為腫瘤細胞的附著和轉移灶的形成提供先期條件。這一研究已在肺癌和惡性黑色素瘤細胞上得以驗證，并認為所有表達CXCR4的腫瘤都可以通過這種途徑轉移。胃癌是一種表達CXCR4的腫瘤，在其轉移中可能也存在這種機制。 我們檢測胃癌及其區(qū)域淋巴結中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA和蚩白的表達，試圖研究這些因素在胃癌發(fā)生和淋巴結轉移中的作用，探討胃癌發(fā)生和發(fā)展的分子生物學基礎，為胃癌淋巴結轉移的預防和治療提供實驗依據(jù)

5、；檢測PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA和蛋白在胃癌和轉移淋巴結中的表達，以分析腫瘤異質(zhì)性與胃癌轉移行為的相關性和臨床意義，并與臨床預后聯(lián)系，增加判斷預后的手段；分析和研究了胃癌周圍淋巴結轉移灶、遠處轉移灶中VEGFR-1表達的，希望驗證并探討表達VEGFR-1的在胃癌轉移中的作用，豐富胃癌轉移的理論。 第一部分胃癌中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達的研究 目的：研究胃癌組織中PTEN，IGF-1，I

6、GF-1R蛋白的表達與腫瘤生物學特性和預后的關系。 方法：選取有隨訪的行胃癌根治術的病人，檢測胃癌組織，無轉移淋巴結，轉移淋巴結中PTEN、IGF-1、IGF-1R蛋白的表達，并分析其與胃癌臨床生物學行為和臨床預后的關系； 結果： 1 正常胃粘膜及胃癌組織中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達的免疫組化觀察正常胃粘膜組織中PTEN蛋白表達較強，IGF-1，IGF-1R蛋白表達較弱；胃癌組織中PTEN蛋白表達

7、明顯減弱，IGF-1，IGF-1R蛋白表達較強。 胃癌組中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白陽性表達率分別為40.5％，60.8％，63.5％，正常胃粘膜組中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白陽性表達率分別為75.0％，30.0％，35.0％，上述指標在兩組的差異均有顯著性意義(P<0.01或P<0.05)。 2 胃癌組織中PTEN，IGF-1，IGF-1R蛋白表達與其臨床生物學行為的關系 2.1胃癌組織

8、中PTEN蛋白表達與其臨床生物學行為的關系 胃癌組織中PTEN蛋白表達在無淋巴結轉移組(58.3％)明顯高于淋巴結轉移組(23.7％)(P<0.01)，低分化組(58.3％)較高中分化組(58.3％)有降低趨勢。Ⅰ-Ⅱ期組(60.9％)明顯高于Ⅲ-Ⅳ期組(31.4％)(P<0.05)。胃癌組織中PTEN蛋白表達與性別、年齡、腫瘤大小、部位、浸潤深度無關(P>0.05)。 2.2胃癌組織中IGF-1蛋白表達與其臨床生物學行

9、為的關系 胃癌組織中IGF-1蛋白表達在進展期胃癌組(65.6％)明顯高于早期胃癌組(30.0％)(P<0.05)；低分化組(84.6％)明顯高于高中分化組(47.9％)(P<0.01)；淋巴結轉移組(78.9％)明顯高于無淋巴結轉移組(41.7％)(P<0.01)，Ⅰ-Ⅱ期組(39.1％)明顯低于Ⅲ-Ⅳ期組(70.6％)(P<0.05)。胃癌組織中IGF-1蛋白表達與性別、年齡、腫瘤大小、部位無關(P>0.05)。 2

10、.3胃癌組織中IGF-1R蛋白表達與其臨床生物學行為的關系 胃癌組織中IGF-1R蛋白表達在進展期胃癌組(67.2％)明顯高于早期胃癌組(40.0％)(P<0.05)；低分化組(80.8％)明顯高于高中分化組(54.2％)(P<0.05)；淋巴結轉移組(84.2％)明顯高于無淋巴結轉移組(41.7％)(P<0.01)，Ⅰ-Ⅱ期組(39.1％)明顯低于Ⅲ一Ⅳ期組(74.5％)(P<0.01)。胃癌組織中IGF-1R蛋白表達與性別、

11、年齡、腫瘤大小、部位無關(P>0.05)。 3 胃癌組織中PTEN，IGF-1/IGF-1R蛋白表達與患者預后的關系 進展期胃癌中PTEN(+)病人生存率優(yōu)于PTEN(-)病人；IGF(+)、IGF-R(+)病人生存率差于IGF(-)、IGF-R(-)病人。 結論： 1 胃癌組織中PTEN蛋白表達降低，IGF-1和IGF-1R蛋白表達增高，PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達的改變可能在胃癌發(fā)生中起

12、作用。 2 PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達同胃癌的浸潤深度、分化程度和淋巴結轉移明顯相關，IGF-1和IGF-1R蛋白表達的表達水平可以作為判斷腫瘤惡性程度的標志。 3 PTEN，IGF-1和IGF-1R蛋白表達對病人預后有一定影響，檢測其變化可以幫助判斷預后。 第二部分胃癌中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA表達的研究 目的：研究胃癌及正常胃粘膜中PTEN，IGF-1和IGF-1R

13、 mRNA的變化和在胃癌發(fā)生中的作用。 方法：應用RT-PCR方法檢測胃癌、區(qū)域淋巴結中PTEN，IGF-1，IGF-1R mRNA的表達水平，并分析其與胃癌臨床生物學行為的關系。 結論： 1 PTEN mRNA在胃癌中表達下降，并且與胃癌臨床分期、組織分化程度和有無淋巴結轉移有關，提示PTEN mRNA表達下降在胃癌發(fā)病中起一定作用，并且可以作為判斷腫瘤惡性程度的標志。 2 IGF-1，IGF-1R m

14、RNA在胃癌中表達升高，并且與胃癌臨床分期、組織分化程度和有無淋巴結轉移有關，提示IGF-1，IGF-1R mRNA表達升高在胃癌發(fā)病中起一定作用，并且可以作為判斷腫瘤惡性程度的標志。 3 PTEN，IGF-1，IGF-1R共同通過P13K信號通路起作用，其關系失衡在胃癌發(fā)生和進展中可能起一定作用。 第三部分胃癌及區(qū)域轉移淋巴結中PTEN，I GF-1和IGF-1R表達的異質(zhì)性研究 目的：檢測胃癌和轉移淋巴結中P

15、TEN，IGF-1和IGF-1R的表達，比較其表達的不同，以分析胃癌原發(fā)灶和轉移淋巴結的異質(zhì)性。 方法：應用免疫組化及RT-PCR技術檢測胃癌和轉移淋巴結中PTEN，IGF-1和IGF-1R的表達。 結論： 1 胃癌原發(fā)灶和轉移淋巴結之間在分子生物學方面存在異質(zhì)性。 2 PTEN，IGF-1和IGF11R在胃癌原發(fā)灶和轉移淋巴結可能存在差異，有可能可以作為判斷胃癌異質(zhì)性的指標。 3 胃癌轉移淋巴結

16、中PTEN，IGF-1和IGF-1R表達異常，可能在胃癌淋巴結轉移中起作用。 第四部胃癌區(qū)域淋巴結中VEGFR-1的表達的初步研究 目的：檢測VEGFR-1<'+>HPC在胃癌淋巴結和遠處轉移的表達。 方法：應用免疫組化的方法檢測胃癌周圍淋巴結轉移灶和肝轉移灶中VEGFR-1的表達。 結論： 1 胃癌中VEGFR-1表達增強，在胃癌的進展中VEGFR-1可能起作用。 2 胃癌轉移淋巴結、肝