“內異消”緩釋膠囊的研制及其藥物代謝動力學研究.pdf

1、目的:
　　 制備“內異消”緩釋膠囊，使其藥物組分阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三藥均能達到緩釋效果，并從質量標準、穩(wěn)定性和體內緩釋性方面進行評價。
　　 方法:
　　 1.“內異消”緩釋膠囊的制備工藝研究考察親水凝膠緩釋輔料H、不溶性緩釋輔料E及不同溶蝕性輔料(O、M、S、G)對阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三種藥物的緩釋效果，篩選最佳的輔料和制備方法;在單因素考察的基礎上，采用Box-Behenken設計，以

2、復方中三個藥物2h、6h、12h的累積釋放的綜合評分為指標，對藥物輔料比（X1）、兩輔料的比例（X2）、顆粒過篩目數(shù)（X3）進行優(yōu)化，最終確定“內異消”緩釋膠囊的制備方法。
　　 2.“內異消”緩釋膠囊質量標準研究按照藥典的相關要求結合本制劑特點，從性狀、裝量差異、粒徑、有關物質、鑒別、含量測定、釋放度等方面建立“內異消”緩釋膠囊的質量標準，擬定質量標準（草案）。
　　 3.“內異消”緩釋膠囊的穩(wěn)定性研究對“內異消”緩釋

3、膠囊進行影響因素實驗、加速實驗和長期穩(wěn)定性實驗，考察其穩(wěn)定性。
　　 4.“內異消”緩釋膠囊藥物代謝動力學的研究采用高效液相色譜法建立了大鼠血漿樣品中“內異消”緩釋膠囊各組分的含量測定方法;大鼠灌胃給予原料藥和緩釋膠囊內容物(180mg·kg-1)，定時取血，檢測各時間點血漿中的藥物濃度。DAS軟件計算藥代動力學參數(shù)，考察緩釋膠囊在大鼠體內的緩釋性能。
　　 結果:
　　 1.“內異消”緩釋膠囊制備工藝研究確定“

4、內異消”緩釋膠囊的制備方法為:藥物與輔料的比例為x，兩輔料H和G的比例為y，將藥物與輔料H混勻后加入到熔融的輔料G中，攪拌，混勻，冷卻30min，過z目篩，裝膠囊。
　　 2.“內異消”緩釋膠囊質量標準研究(1)含量測定方法:甲醇-0.5％醋酸(42:58)為流動相，檢測波長280nm，三藥的含量均在標示量的90～110％之間。(2)裝量差異＜±7.5％;(3)能通過80目和未通過60目粒徑的質量小于總質量的10％;(4)藥物阿

5、魏酸在2h、6h、12h的的釋放量應滿足10～20％、60～70％、90～100％;鹽酸川芎嗪在2h、6h、12h的的釋放量應滿足35～45％、60～70％、85～95％;延胡索乙素在2h、6h、12h的的釋放量應滿足20～30％，55～65％，80～90％。(5)有關物質采用主成分阿魏酸稀釋25倍對照法，小于對照溶液中阿魏酸面積的5％;
　　 3.“內異消”緩釋膠囊穩(wěn)定性研究影響因素實驗中濕度對膠囊的影響最大;加速實驗3個月的

6、結果顯示“內異消”緩釋膠囊的含量、有關物質及釋放度相對穩(wěn)定。
　　 4.“內異消”緩釋膠囊藥物代謝動力學研究(1)以香豆素為內標，流動相甲醇-0.5％醋酸(38∶62)，檢測波長280nm，建立的體內含量測定方法，該方法穩(wěn)定，系統(tǒng)適應性好。(2)大鼠血漿藥物代謝動力學研究表明:膠囊內容物中阿魏酸、鹽酸川芎嗪、延胡索乙素三種藥物的半衰期是原料藥的2.31、2.53、2.62倍，達峰時間分別從0.52h延長至3.25h，從0.46h