奈帕芬胺制備工藝優(yōu)化研究.pdf

1、奈帕芬胺為新一代非類固醇類(NSAID)前體抗炎藥物，其眼用混懸液（商品名為Nevanac，Alton公司）是2005年FDA批準(zhǔn)上市的首個眼用NSAIDS前體藥物制劑，主要用于治療白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)性疼痛和炎癥。EMA還批準(zhǔn)了奈帕芬胺(nepafenac，由愛爾康開發(fā))的新增適應(yīng)癥，可以用于減輕糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后的疼痛和炎癥，以及降低糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)黃斑水腫的風(fēng)險。奈帕芬胺的藥理是經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過角膜，并在眼組織水解

2、酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨芬酸，它能迅速到達(dá)靶位點發(fā)揮作用。奈帕芬胺與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比，具有滲透力強、靶向作用強、毒副作用小等優(yōu)點。國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)愛爾康（中國）眼科產(chǎn)品有限公司申請奈帕芬胺滴眼液臨床注冊（臨床已批），國內(nèi)尚未上市。
　　 奈帕芬胺的化學(xué)名稱為2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺，分子式為C15H14N2O2，分子量為254.28，是一種新型眼用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。本文是關(guān)于其合成路線和合成工藝的研究，旨在改進(jìn)由2-氨基二苯酮為原

3、料合成奈帕芬胺的生產(chǎn)工藝，提高奈帕芬胺產(chǎn)品的收率。綜合原料價格、催化劑、溫度、氯化劑、純化溶劑、反應(yīng)條件和后處理過程，確定其工藝優(yōu)化條件。
　　 實驗結(jié)果表明:苯硫酚鈉同樣氣味較大且價格較高，不采用此路線。甲硫基乙酸甲酯或甲硫基乙酸乙酯原料不易購買。雖然以甲硫醇鈉與氯乙酸甲酯合成制備甲硫基乙酰胺收率較低(45％)，但原料易得且價格便宜，質(zhì)量較穩(wěn)定大于99％，合成氣味較大，建議小規(guī)模生產(chǎn)或購買;催化劑四丁基溴化銨與四甲基溴化銨區(qū)別

4、不大。氯化劑次氯酸叔丁酯，制備復(fù)雜，存放不穩(wěn)定，檢測結(jié)果隨時變化，暫不采用此路線;以NCS為氯化劑，工藝收率高、質(zhì)量穩(wěn)定;硫酰氯的應(yīng)用克服了次氯酸叔丁酯制備收率低、不易儲存的缺點，較N-氯代丁二酰亞胺更有經(jīng)濟優(yōu)勢，但本工藝對溫度要求較高，可能會帶來能耗的增加，還有待于進(jìn)一步研究。奈帕芬胺粗品加入40倍體積乙醇中加熱溶解，活性炭脫色，降至0℃攪拌析晶得精品（HPLC純度99.8％），收率80％。
　　 優(yōu)化后得到奈帕芬胺的路線，反